Anemia Megaloblástica

Descrição Geral

Definição

A anemia megaloblástica é um subtipo de anemia macrocítica caracterizada pelo aumento do tamanho dos eritrócitos e uma interrupção na maturação nuclear devido a uma divisão celular anormal nos precursores eritroides.

Epidemiologia

• A deficiência de folato tem sido menos comum nos Estados Unidos devido à suplementação de ácido fólico em produtos com cereais e ao uso de vitaminas pré-natais.
• As causas mais comuns de anemia megaloblástica em países desenvolvidos são anemia perniciosa (por deficiência de vitamina B₁₂) e fármacos.

Causas

• Deficiência de vitamina B₁₂ (cobalamina):
  • Deficiência de fator intrínseco (anemia perniciosa)
  • Má absorção (doença de Crohn, doença celíaca, pancreatite crónica, cirurgia gástrica ou ileal prévia)
  • Dieta vegana
  • Abuso/toxicidade de óxido nitroso
  • Infestação de Diphyllobothrium latum (ténia do peixe)
  • Fármacos (imunossupressores, isoniazida, metformina, colchicina, bloqueadores H₂, inibidores da bomba de protões)
  • VIH
  • Distúrbios genéticos
• Deficiência de ácido fólico:
  • Aumento da necessidade: gravidez, anemia hemolítica, dermatite crónica, hemodiálise
  • Alcoolismo
  • Deficiência dietética (dietas restritas, países sem suplementação dos alimentos com folato)
  • Fármacos (antimetabolitos como metotrexato, tetraciclinas, penicilinas, nitrofurantoína, fenobarbital, fenitoína, trimetoprim)
  • Disfunção intestinal: a má absorção devido a cirurgia (bypass gástrico).
• Distúrbios raros:
  • Acidúria orótica: A deficiência da uridina monofosfato sintase leva à ↓ da síntese de novo de pirimidina que não responde à reposição de vit. B₁₂ e folato.
  • Acidemia metilmalónica: metabolismo de aminoácidos comprometido à nascença.

Fisiopatologia

Vitamina B₁₂ e ácido fólico

• Vitamina B₁₂ (cobalamina):
  • Fontes:
    • Produtos de origem animal (carnes, especialmente fígado, lacticínios, ovos)
    • Alimentos com suplementação
    • Não encontrado em plantas
  • Absorção:
    • A vit. B₁₂ nos alimentos liga-se às proteínas e é ligada às haptocorrinas salivares no estômago.
    • A absorção requer um ambiente ácido (estômago) para ser dissociada das proteínas e necessita de proteases pancreáticas para clivar as haptocorrinas.
    • Uma vez dissociada, a vit. B₁₂ liga-se ao fator intrínseco produzido pelas células parietais gástricas.
    • O complexo fator intrínseco–vit. B₁₂ é absorvido no íleo.
    • Na corrente sanguínea, a vit. B₁₂ é então absorvida pelas células.
• Vitamina B₉ (ácido fólico):
  • Fontes:
    • Produtos vegetais (especialmente vegetais de folhas verdes escuras)
    • Produtos de origem animal
  • Absorção:
    • Dependente de transportador
    • Absorvido no jejuno (a enzima conjugase converte folato poliglutamato em monoglutamato)
    • Subsequentemente reduzido a diidrofolato → tetraidrofolato (THF) → 5,10-metileno THF → L-5-metil-THF (forma plasmática predominante)
    • L-5-metil-THF é absorvido pelas células.
• São solúveis em água (↓ risco de sobredosagem, pois são excretados na urina).
• As deficiências de vitaminas surgem de condições que afetam a ingestão e absorção e que interferem com outros fatores essenciais (ou seja, fator intrínseco, sistema transportador).

Vitamina B₁₂ e ácido fólico na síntese de DNA

• Tanto a vit. B₁₂ como o ácido fólico:
  • Críticos na síntese de ácidos nucleicos
  • Atuam como cofatores na síntese de timidilato, o passo limitante na síntese de DNA:
    • O folato fornece os grupos metil (via metileno-THF).
    • A vit. B ₁₂ é um cofator na reação que converte 5-metil-THF em THF.
• Ciclo da metionina e do ácido fólico com síntese de DNA:
  1. O folato dietético é absorvido no intestino na forma de 5-metil-THF.
  2. A metionina sintetase dependente de vitamina B₁₂ converte 5-metil-THF em THF.
     • O mesmo processo gera metionina a partir de homocisteína.
     • A metionina converte-se em S-adenosilmetionina (SAM) (no ciclo da metionina), que também é necessária para a metilação do DNA.
  3. O THF produzido é convertido em metileno-THF.
  4. Um grupo metil é doado de metileno-THF para o carbono 5 de uridilato para formar timidilato (monofosfato de desoxitimidina).
  5. Como consequência da doação do grupo metilo, o metileno-THF torna-se diidrofolato.
  6. O diidrofolato é reduzido para regenerar o tetraidrofolato.

Consequências da síntese de DNA anormal

As células que se dividem rapidamente no corpo estão mais suscetíveis a ter a sua síntese de DNA prejudicada pela deficiência de vit. B₁₂ e folato.

• Eritropoiese comprometida:
  • Alterações megaloblásticas:
    • Divisão nuclear lenta → núcleos anormais e imaturos + citoplasma normal → dessincronia entre maturação nuclear e citoplasmática
    • Figuras mitóticas aumentadas → metamielócitos gigantes + padrão de cromatina nuclear rendilhado e ligeiramente pontilhado
  • Hemólise intramedular:
    • Causada pela morte prematura de precursores eritroides em desenvolvimento anormal
    • A medula óssea torna-se hipercelular devido à apoptose em curso → ↑ hemólise, ↓ contagem de reticulócitos
• Metilação reduzida do DNA:
  • Modificação epigenética significativa → grupos metil adicionados ao DNA → resulta na modificação da expressão génica
  • Resulta em defeitos na reparação e fragmentação do DNA
  • Aumenta a probabilidade de erros de tradução, incluindo a possibilidade de transformação maligna
  • Acredita-se que contribua para a disfunção neuronal na deficiência de vit. B₁₂:
    • ↓ Metilação de lipídios e proteínas (ou seja, proteína básica de mielina) nos neurónios
    • ↓ da proteína base da mielina, que contribui para a desmielinização.

Apresentação Clínica

Manifestações gerais

• A deficiência de vitamina B₁₂ desenvolve-se ao longo dos anos, enquanto a deficiência de folato se desenvolve em semanas a meses.
• Dependendo do grau de deficiência e do tempo de início, os pacientes podem ser assintomáticos.
• Sinais e sintomas de anemia:
  • Fadiga
  • Dispneia
  • Taquicardia
  • Palpitações
  • Palidez
  • Icterícia
• Sintomas gastrointestinais (relacionados com doenças gastrointestinais subjacentes, como doença inflamatória intestinal):
  • Diarreia
  • Distensão abdominal
  • Dor epigástrica/abdominal

Manifestações específicas

• Sintomas neurológicos mais comumente devido à deficiência de vit. B₁₂ :
  • Degeneração combinada subaguda (achado clássico):
    • Coluna dorsal: vibração, propriocepção (marcha de base alargada)
    • Tratos corticospinais laterais: espasticidade
    • Espinocerebelar dorsal: ataxia
  • Neuropatia: parestesias, dormência
  • Psicose, depressão, irritabilidade
  • Compromisso cognitivo, esquecimento
  • Demência
• Achados adicionais na deficiência de vit. B₁₂ :
  • Patologia da mucosa oral (presente em 50%–60% dos pacientes):
    • Glossite
    • Queilite angular
    • Úlceras orais recorrentes
    • Mucosite eritematosa difusa/atrofia da mucosa
    • Dor/sensação de queimadura
  • Hiperpigmentação cutânea
  • ↑ Risco de cancro gástrico na anemia perniciosa
• Deficiência de folato: ↑ risco de defeitos do tubo neural (anomalia congénita)

Diagnóstico

História clínica

• Dieta: vegana ou vegetariana
• História médica e social: distúrbios autoimunes, alcoolismo
• História cirúrgica: resseção gástrica ou ileal
• Sintomas gastrointestinais
• Sintomas neurológicos
• Fármacos

Exames laboratoriais

• Hemograma:
  • ↓ Hemoglobina/hematócrito
  • VCM > 100
  • Provável diminuição da contagem de leucócitos e/ou plaquetas
  • Baixa contagem de reticulócitos
• Níveis de cobalamina/vit. B₁₂ e folato:
  • Deficiência:
    • Vit. B₁₂ baixa/cobalamina (normal, > 300 pg/mL)
    • Níveis baixos de folato (normal, > 4 ng/mL)
    • O folato dos eritrócitos pode ser uma alternativa para o nível de folato (embora não seja usado com frequência).
  • Para níveis borderline de vit. B₁₂ (200–300 pg/mL) ou folato (2–4 ng/mL), deve pedir-se o nível de homocisteína e ácido metilmalónico (MMA):
    • Nível sérico de homocisteína: elevado tanto na deficiência de vitamina B₁₂ quanto de folato
    • Nível sérico de MMA: elevado na deficiência de vitamina B₁₂
• Estudo adicional:
  • Anemia perniciosa:
    • Anticorpos antifator intrínseco: alta especificidade para anemia perniciosa
    • Anticorpos anticélulas parietais: podem estar presentes na gastrite
    • ↑ Níveis séricos de gastrina: não específicos para anemia perniciosa
  • Acidúria orótica: amónia urinária normal com ↑ níveis de ácido orótico
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Macrocitose
  • Variação acentuada do tamanho dos eritrócitos: anisocitose
  • Morfologia de eritrócitos anormal e variável: poiquilocitose
  • Neutrófilos hipersegmentados:
    • ≥ 1% de neutrófilos com 6 ou mais lobos nucleares, OU
    • ≥ 5% de neutrófilos com 5 ou mais lobos nucleares

Exames adicionais

• Aspirado da medula óssea:
  • Não é feito por rotina
  • Se feito, os resultados incluem:
    • Hipercelularidade
    • Predominância eritroide com diminuição do rácio mieloide/eritroide
    • Dissincronia citoplasmática nuclear com núcleos imaturos combinados com citoplasma de aparência normal
    • Granulócitos anormais: metamielócitos gigantes e bandas
    • Megacariócitos anormalmente grandes
    • Em casos graves, podem ser observadas alterações displásicas.
• Biópsia gástrica:
  • Não é necessário para o diagnóstico de anemia perniciosa
  • Se feito, revelará gastrite atrófica autoimune crónica
• Teste de Schilling para anemia perniciosa:
  • Usado com pouca frequência
  • Suplantado por testes serológicos para células parietais e anticorpos de fator intrínseco

Tratamento

Princípios

• Os pacientes podem ser assintomáticos ou a deficiência pode ser um achado incidental.
• Na maioria dos casos, há um desenvolvimento gradual dos sintomas, de modo que o tratamento pode ser administrado ao longo de semanas.
• É necessário intervenção urgente nos seguintes casos:
  • Anemia sintomática
  • Manifestações neurológicas/neuropsiquiátricas (os efeitos podem ser irreversíveis)
  • Gravidez (o feto é afetado)
  • Recém-nascidos e bebés (o crescimento é afetado)

Tratamento

• Vitamina B₁₂ :
  • Via intramuscular/parentérica para sintomas neurológicos ou em pacientes com má absorção ou resseções gástricas/intestinais extensas
  • Via oral para deficiência por baixa ingestão alimentar ou para continuar a substituição da via parentérica (se apropriado)
  • É necessário ter atenção a possíveis quadros de trombocitose e hipocalemia em casos graves.
• Ácido fólico:
  • Verificar sempre se há deficiência concomitante de vit. B₁₂.
  • 1–5 mg/dia, com a dose mais alta para mulheres grávidas, alcoólicos e no caso de uso de fármacos antiepilépticos.
• A suplementação pode ser vitalícia se a condição subjacente for permanente (p. ex., cirurgia de bypass gástrico).
• À medida que a anemia resolve, os níveis de ferro podem diminuir; é importante a monitorização e suplementação, se necessário.
• Tratamento de outras condições associadas:
  • Anemia perniciosa: além da reposição, é importante o rastreio de cancro gástrico
  • Triacetato de uridina: para acidúria orótica

Diagnóstico Diferencial

• Alcoolismo e doença hepática alcoólica: O álcool é uma das principais causas de macrocitose, geralmente devido a um efeito tóxico diretamente nos eritrócitos (sem danos na replicação do DNA). O alcoolismo crónico também leva à doença hepática, entre a esteatose até à cirrose hepática. O tratamento passa pela abstinência alcoólica para reversão em determinadas fases; abordando também outros fatores como infeções víricas ou fármacos de forma a minimizar os danos nos hepatócitos.
• Doença hepática crónica: A cirrose é o estádio tardio da necrose e da cicatrização hepática. O dano celular crónico causa distorção da arquitetura hepática normal, o que pode levar ao compromisso do fluxo sanguíneo normal do fígado. A doença hepática crónica, das diversas etiologias, pode causar anemia macrocítica devido aos efeitos na composição lipídica dos eritrócitos.
• Anemia mielodisplásica: um grupo de doenças malignas hematológicas devido a mutações germinativas associadas a uma ou mais citopenias, incluindo anemia macrocítica: são observadas alterações displásicas na biópsia da medula óssea, como granulócitos hipossegmentados e blastos. A análise citogenética identifica mutações ligadas à doença mielodisplásica e ajuda a estabelecer o diagnóstico.
• Anemia aplásica: distúrbio de insuficiência medular caracterizado pela ausência de precursores eritroides devido à exposição a fármacos, radiação, produtos químicos, vírus, doença autoimune ou fatores genéticos (hereditários ou adquiridos): A medula óssea é hipocelular, com < 30% de celularidade. Algumas citopenias envolvem ≥ 2 linhas celulares.
• Hipotiroidismo: uma condição caracterizada por uma deficiência de hormonas tiroideias. A deficiência de iodo é a causa mais comum em todo o mundo, mas a doença de Hashimoto (tiroidite autoimune) é a principal etiologia em regiões não deficientes em iodo. Os achados clínicos do hipotiroidismo adquirido incluem fadiga, bradicardia, intolerância ao frio e dispneia de esforço. O diagnóstico é feito através dos testes de função tiroideia – hormona estimulante da tiroide (TSH) elevada e tiroxina livre (T₄) baixa. O tratamento é com T₄ sintética. A anemia macrocítica é observada em 55% dos pacientes com hipotiroidismo.