Aminoglicosídeos

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Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos são uma classe de antibióticos que inclui gentamicina, tobramicina, amicacina, neomicina, plazomicina e estreptomicina. A classe liga-se à subunidade ribossómica 30S para inibir a síntese de proteínas bacterianas. Ao contrário de outros fármacos com mecanismo de ação semelhante, os aminoglicosídeos são bactericidas. Os aminoglicosídeos fornecem cobertura contra agentes patogénicos aeróbios gram-negativos, incluindo Pseudomonas. Os aminoglicosídeos também podem ser usados sinergicamente com inibidores da síntese da parede celular bacteriana (por exemplo, β-lactâmicos) para agentes patogénicos gram-positivos. O seu uso é limitado pelos efeitos adversos graves, incluindo nefrotoxicidade e ototoxicidade.

Última atualização: May 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Mecanismos de Resistência

Comparação de Antibióticos

Referências

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Contém um núcleo de anel hexose
Ligações glicosídicas a vários amino-açúcares
A gentamicina é o fármaco padrão.

Mecanismo de ação

Os aminoglicosídeos ligam-se à subunidade ribossómica 30S bacteriana.
Perturbação da síntese de proteínas bacterianas através da:
- Prevenção da formação de complexo de iniciação
- Leitura incorreta do mRNA → produção de proteínas defeituosas → dano celular
- Inibição de translocação
O processo é letal para a célula bacteriana → bactericida (morte dependente da concentração)
O efeito pós-antibiótico permite a supressão contínua do crescimento bacteriano.
Observação: os aminoglicosídeos são transportados através da membrana celular através de um processo dependente de oxigénio (não é eficaz contra bactérias anaeróbias).

Local de ação dos aminoglicosídeos, que têm como alvo a subunidade ribossómica 30S
tRNA: RNA de transferência
mRNA: RNA mensageiro
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

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Overview – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

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Aminoglycosides – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

Farmacocinética

Absorção

Má absorção entérica
Normalmente administrado IV ou IM

Distribuição

Hidrofílico → volume de distribuição ↑ com a sobrecarga de fluido (por exemplo, edema, ascite)
Atravessa a placenta
Não atravessa a barreira hematoencefálica
Pouca penetração em:
- Árvore biliar
- Secreções respiratórias

Excreção

A depuração correlaciona-se com a função renal (↓ filtração glomerular → ↑ semi-vida).
Aproximadamente 99% permanece inalterado na urina.
Pode ser removido com hemodiálise

Indicações

Cobertura antimicrobiana

Bactérias aeróbias gram-negativas, incluindo:
- Pseudomonas aeruginosa
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Haemophilus influenzae
- Serratia marcescens
- Francisella tularensis
- Brucella
- Yersinia
- Campylobacter
Micobactérias
Efeito sinérgico com antibióticos β-lactâmicos contra:
- Staphylococcus
- Streptococcus
- Enterococcus

Tipos de infeções

Normalmente usado como terapêutica combinada para:
- Endocardite
- Pneumonia nosocomial
- Osteomielite
- Infeções do trato urinário (incluindo pielonefrite)
Usado como monoterapia para:
- Infeções do trato urinário multirresistentes
- Peste
- Tularemia
Off label:
- Tobramicina: inalada (para fibrose quística)
- Amicacina e estreptomicina: Mycobacterium tuberculosis multirresistente

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Nefrotoxicidade → acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal
Ototoxicidade (pode ser irreversível):
- Amicacina: dano coclear
- Gentamicina, estreptomicina e tobramicina: dano vestibular
Bloqueio neuromuscular (raro)

Contraindicações

Alergia a aminoglicosídeos
Gravidez
Doenças neuromusculares (por exemplo, miastenia gravis)

Interações farmacológicas

Precaução com fármacos nefrotóxicos:
- Anfotericina B
- Vancomicina
- AINEs
- Corante de radiocontraste
Diuréticos da ansa: ↑ risco de ototoxicidade
↑ Risco de bloqueio neuromuscular:
- Vecurónio
- Toxina botulínica
- Mecamilamina

Monitorização

Níveis séricos do fármaco (níveis máximos e mínimos)
Função renal
Função auditiva
Acuidade visual

Mecanismos de Resistência

Vários mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos:

Produção de enzimas inativadoras:
- Acetiltransferases
- Fosfotransferases
- Nucleotidiltransferases
Alterações nos locais de ligação aos ribossomas (metilação)
Sistemas de efluxo e ↓ da permeabilidade celular

Comparação de Antibióticos

A tabela a seguir compara os antibióticos, que inibem a síntese de proteínas bacterianas:

**Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas**
Classe do fármaco	Mecanismo de ação	Cobertura	Efeitos adversos
Anfenicois	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos	Distúrbios GI Neurite óptica Anemia aplásica Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Cocos Gram-positivos: MSSA MRSA Streptococcus Anaeróbios	Distúrbios GI Reações alérgicas Colite pseudomembranosa
Macrólidos	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos Complexo Mycobacterium avium	Distúrbios GI Prolongamento do intervalo QT Hepatotoxicidade Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas	Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S Impedem a formação do complexo de iniciação	Cocos Gram-positivos: MSSA MRSA VRE Streptococcus	Mielossupressão Neuropatia Acidose lática Síndrome serotoninérgico

rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina

Gráfico de sensibilidade a antibióticos — Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

Avent ML, Rogers BA, Cheng AC, Paterson DL. (2011). Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics, and monitoring for toxicity. Intern Med J. 41(6):441–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21309997/
Pagkalis S, Mantadakis E, Mavros MN, Ammari C, Falagas ME. (2011). Pharmacological considerations for the proper clinical use of aminoglycosides. Drugs; 71(17):2277–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22085385/
Krause KM, Serio AW, Kane TR, Connolly LE. (2016). Aminoglycosides: An Overview. Cold Spring Harb Perspect Med; 6(6) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27252397/
LeBras M, Chow I, Mabasa VH, Ensom MH. (2016). Systematic Review of Efficacy, Pharmacokinetics, and Administration of Intraventricular Aminoglycosides in Adults. Neurocrit Care; 25(3):492–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043949/
Leis JA, Rutka JA, Gold WL. (2015). Aminoglycoside-induced ototoxicity. CMAJ; 187(1):E52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25225217/
Selimoglu E. (2007). Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des; 13(1):119–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17266591/
Lopez-Novoa JM, Quiros Y, Vicente L, Morales AI, Lopez-Hernandez FJ. (2011). New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view. Kidney Int; 79(1):33–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20861826/
Drew, R.H. (2020). Aminoglycosides. Bloom, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 2, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/aminoglycosides
Block, M., Blanchard, D.L. (2020). Aminoglycosides. StatPearls. Retrieved July 2, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541105/
Werth, B.J. (2020). Aminoglycosides. MSD Manual Professional Version. Retrieved July 2, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/aminoglycosides

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