Amenorreia Primária

Descrição Geral

Definição

A amenorreia primária é definida como:

• Ausência de menstruação até aos 15 anos, apesar de sem alterações do crescimento e da presença de caracteres sexuais secundários
• Os caracteres sexuais secundários incluem:
  • Desenvolvimento mamário
  • Pelos axilares
  • Pelos púbicos

Fisiologia normal

Para que uma rapariga tenha a sua primeira menstruação é necessário que as hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês) e a anatomia relevante estejam presentes e funcionantes.

• Revisão da fisiologia normal:
  • O hipotálamo secreta a hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês) → estimula a hipófise a libertar a hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês) → o ovário liberta estrogénio e progesterona
  • Estrogénio e progesterona:
    • Produzidos pelos folículos em desenvolvimento no ovário
    • O estrogénio estimula o crescimento endometrial.
    • A progesterona torna o endométrio estável e maduro (produzida apenas após a ovulação).
    • Ambos ↓ no final do ciclo → a perda das hormonas “estabilizadoras” (particularmente a progesterona) provoca o efluxo de fluido menstrual
• Origens estruturais:
  • Crista genital → gónadas primordiais → testículos ou ovários
  • Ductos de Müller (ductos paramesonéfricos) → trompas de falópio, útero, colo do útero e o ⅓ proximal da vagina
  • Seio urogenital → ⅔ distal da vagina
  • Ductos de Wolff (ductos mesonéfricos) → epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais
• Processo de diferenciação sexual:
  • Na presença da região determinante do sexo no gene do cromossoma Y (SRY) → as gónadas primordiais tornam-se testículos, que secretam:
    • Hormona anti-Mülleriana (AMH, pela sigla em inglês), também apelidada de substância inibidora de Müller → estimula a regressão dos ductos de Müller
    • Testosterona → estimula a virilização dos ductos de Wolff no epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais
  • Na ausência do gene SRY, as gónadas primordiais tornam-se ovários.
    • Sem os testículos a produzir grandes quantidades de AMH, os ductos de Müller persistem → desenvolvem-se as trompas de falópio, o útero, o colo do útero e a vagina proximal
    • Geralmente, doentes com anomalias Müllerianas têm um eixo HPO, ovários e genitália externa feminina normais

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologias hipotalâmica e hipofisária

• Fisiopatologia:
  • Na ausência de libertação de GNRH, ou quando esta é disfuncional, existe:
    • Ausência de libertação de FSH ou LH pela hipófise
    • Ausência de estimulação ovárica
    • Ausência de produção de estrogénio
    • Ausência de proliferação endometrial
    • Resultam na ausência de menstruação.
• Amenorreia hipotalâmica funcional:
  • Stress
  • Desnutrição:
    • Perturbações do comportamento alimentar
    • Fome
  • Exercício excessivo (comum em atletas do sexo feminino)
• Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH, pela sigla em inglês):
  • Uma família de doenças genéticas, cujo resultado é o défice ou defeitos da GNRH
  • Síndrome de Kallmann: IHH com anosmia
• Atraso constitucional da puberdade:
  • Atraso geral da puberdade
  • Incomum em raparigas (diagnóstico de exclusão)
  • Difícil de distinguir de IHH
• Hiperprolactinemia:
  • O ↑ da prolactina pode suprimir a libertação de GNRH.
  • Geralmente apresenta-se como amenorreia secundária, mas pode ser primária
  • Medicamentos envolvidos:
    • Antipsicóticos
    • Antidepressivos tricíclicos
    • Metoclopramida
  • Frequentemente causada por adenomas hipofisários
  • O hipotiroidismo primário ou central pode ter um mecanismo semelhante: ↑ hormona libertadora da tireotrofina → ↑ libertação de prolactina
• Doença sistémica:
  • Doenças graves podem ↓ GNRH.
  • Exemplos:
    • Diabetes mellitus tipo 1
    • Doença celíaca
    • Doença inflamatória intestinal (DII)
• Doenças infiltrativas:
  • Sarcoidose
  • Hemocromatose
• Neoplasia/massa selar:
  • Craniofaringioma
  • Germinoma
  • Histiocitose de células de Langerhans

Etiologias ováricas/gonadais

• Fisiopatologia:
  • Os ovários, oócitos ou folículos são anormais.
  • Ausência de oócitos/folículos saudáveis → ausência de estrogénio ou progesterona → ausência de estimulação endometrial → ausência de menstruação
• Disgenesia gonadal:
  • Quando as gónadas não se formam corretamente e não secretam hormonas sexuais
  • Síndrome de Turner (45,X ou formas em mosaico): Os ovários são substituídos por tecido fibrótico.
  • Disgenesia gonadal 46,XX: resulta em ovários em fita não funcionais
  • Síndrome de Swyer (46,XY): falha no desenvolvimento testicular, que resulta na ausência de:
    • Testosterona → ausência de desenvolvimento das estruturas Wolffianas.
    • AMH → As estruturas Müllerianas persistem.
• Insuficiência ovárica prematura (IOP):
  • Menopausa clínica com < 40 anos
  • Frequentemente, apresenta-se como amenorreia secundária, mas pode ser primária
  • Causas:
    • Pré-mutação FMR1 (o gene que causa a síndrome do X frágil)
    • Quimioterapia
    • Radiação
    • Ooforite autoimune

Etiologias uterinas e vaginais

• Fisiopatologia: ausência ou obstrução do útero e/ou vagina
• Agenesia Mülleriana (síndrome de Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser):
  • Resulta na ausência completa da vagina com um desenvolvimento uterino variável
  • O útero pode ser:
    • Normal e obstruído
    • Rudimentar com algum endométrio funcional
  • Os ovários estão normalmente presentes e funcionais:
    • O eixo HPO está intacto → há produção de estrogénio
    • As mamas desenvolvem-se durante a puberdade.
  • A genitália externa feminina é normal.
• Obstrução do fluxo vaginal:
  • Septo vaginal transverso
  • Hímen imperfurado

Outras etiologias hormonais

• Fisiopatologia: interferência hormonal no eixo HPO
• Síndrome do ovário poliquístico (SOP):
  • Amenorreia com níveis de androgénio ↑
  • A foliculogénese é anormal → os oócitos não são ovulatórios → a progesterona não é produzida → ausência de menstruação
  • Geralmente, apresenta-se como amenorreia secundária, mas raramente pode apresentar-se como primária
• Síndrome da insensibilidade androgénica completa (AIS, pela sigla em inglês):
  • Doença recessiva ligada ao X observada em indivíduos 46,XY
  • Os testículos, que secretam a substância inibidora de Müller, estão presentes → causam regressão das trompas de Falópio, útero e parte superior da vagina
  • A mutação tem como resultado recetores de androgénio defeituosos → os doentes são resistentes à testosterona (que tende a estar ↑↑)
  • A testosterona é incapaz de virilizar as estruturas Wolffianas ou a genitália externa → fenotipicamente femininos
  • ↑ testosterona é convertida em estrogénio → desenvolvimento mamário durante a puberdade
• Hiperplasia adrenal congénita:
  • As mutações genéticas cursam com défice das enzimas necessárias para a biogénese dos esteroides.
  • Resulta em níveis ↑ de androgénio → afeta a ovulação

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

• Ausência de menstruação até aos 15 anos, apesar do desenvolvimento pubertário normal
• Deve ser realizada uma avaliação quando não haver menstruação até aos 13 anos, na ausência de caracteres sexuais secundários

Exame objetivo

• Avaliar os sinais de caracteres sexuais secundárias:
  • Desenvolvimento mamário → indica exposição ao estrogénio
  • Pelos axilares e púbicos (pelos sexuais) → indicam exposição à testosterona
  • Hirsutismo → excesso de andrógeno
• Exame pélvico:
  • Procurar uma obstrução à saída de fluxo.
  • Presença ou ausência de útero e vagina
  • A ambiguidade genital sugere uma perturbação da diferenciação sexual.

Considerações do diagnóstico

• Para relembrar o diagnóstico diferencial de amenorreia primária, pensar em:
  • O que pode estar alterado a cada nível do eixo HPO
  • Quais podem ser as alterações anatómicas
• O desenvolvimento mamário e aparecimento de pelo sexual significa que há exposição ao estrogénio e testosterona, o que indica que:
  • O eixo HPO está intacto.
  • As gónadas estão funcionais.
• Ausência de desenvolvimento mamário ou pelos sexuais → indica ausência de exposição às hormonas sexuais:
  • O defeito está ao nível do ovário ou acima dele.
  • Exceção: presença de desenvolvimento mamário, mas ausência de pelos sexuais → suspeito de SIA

Avaliação

Começar por avaliar 4 coisas:

1. Excluir gravidez! (teste de gravidez na urina)
2. Níveis de prolactina, hormona estimuladora da tiroide (TSH, pela sigla em inglês) e tiroxina (T₄):
   • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
   • TSH ↓ ou normal com T₄ ↓ → hipotiroidismo central
   • ↑ TSH com ↓ T₄ → hipotiroidismo primário
3. Presença de útero e vagina:
   • Exame pélvico e ecografia
   • Ressonância magnética para casos mais complexos
   • Se a vagina for anormal → examinar sob anestesia; tratamento cirúrgico:
     • Septo transverso
     • Hímen imperfurado
   • Se o útero estiver ausente → solicitar o cariótipo e uma medição da testosterona para procurar:
     • 46, XX: agenesia Mülleriana → testosterona normal
     • 46, XY: AIS completo → ↑ testosterona
4. Nível de FSH (com o útero presente):
   • ↑ FSH = o problema está nos ovários, que não respondem à FSH (mas o hipotálamo e a hipófise estão provavelmente normais)
     • IOP
     • Síndrome de Turner → confirmar com o cariótipo
   • ↓ FSH = o problema está no cérebro:
     • Amenorreia hipotalâmica funcional (stress, subnutrição, exercício físico excessivo)
     • Doença sistémica (doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1, DII)
     • Síndrome de Kallmann
     • Deficiência congénita de GNRH
     • Considerar uma ressonância magnética para descartar a presença de uma massa selar.

Tratamento

O tratamento depende da etiologia e geralmente visa corrigir o problema hormonal ou anatómico subjacente.

• Medidas gerais:
  • Resolver os problemas médicos ou o stress.
  • Ganhar peso ou ↓ a intensidade do exercício (amenorreia hipotalâmica funcional)
• Tratamento médico:
  • Terapia de reposição hormonal (TRH): garante uma exposição adequada ao estrogénio para manter a saúde cardiovascular e óssea
  • Terapia antiandrogênica (espironolactona)
• Cirurgia:
  • Correção das alterações anatómicas congénitas
  • Remoção de gónadas anormais: os doentes estão em risco de desenvolver uma neoplasia (por exemplo, tumores de células germinativas, gonadoblastomas)
• Considerar as implicações na fertilidade:
  • GNRH pulsátil
  • Fertilização in vitro
• Aconselhamento:
  • Fertilidade
  • Problemas de diferenciação sexual
  • Perturbações do comportamento alimentar