Agentes de Quimioterapia Antimetabolitos

Descrição Geral

Cinética do ciclo celular

O ciclo celular é um processo de crescimento e maturação celular com várias fases.
Diferentes fases e eventos associados:
- Fase G1: crescimento celular em preparação para replicação de DNA
- Fase S: replicação de DNA
- Fase G2: maior crescimento celular (por exemplo, replicação de organelos) em preparação para a mitose
- Fase M: o DNA duplicado é separado e distribuído por 2 células filhas idênticas

Antimetabolite chemotherapy agents — Fases do ciclo celular
Imagem por Lecturio.

Quimioterapia

O objetivo da quimioterapia é parar o crescimento celular ou destruir as células cancerígenas.
Hipótese de “log-kill”: A dose de quimioterapia mata a mesma fração de células tumorais, independentemente do tamanho do tumor.
Os agentes de quimioterapia antimetabolitos são fármacos específicos do ciclo celular (atuam numa fase específica do ciclo celular):
- Eficazes contra células que se dividem a uma taxa elevada (movendo-se através do ciclo celular)
- Análogos para as unidades de DNA e RNA que, quando incorporados, interrompem a síntese de DNA e RNA.
- Têm como alvo a fase S do ciclo celular → inibem a síntese normal de DNA e RNA

Classificação de antimetabolitos

Os subtipos dos agentes de quimioterapia antimetabolitos são:

Antifolatos (antagonistas do ácido fólico):
- Metotrexato
- Pemetrexed
- Pralatrexato
Análogos de pirimidina:
- Fluoropirimidinas:
  - 5-Fluorouracilo
  - Capecitabina
- Análogos do desoxinucleósidos (desoxicitidina):
  - Citarabina
  - Gemcitabina
Análogos de purinas:
- Tiopurinas:
  - 6-Mercaptopurina
  - 6-Tioguanina
- Fludarabina
- Cladribina
- Pentostatina
Inibidores da ribonucleótido redutase: hidroxiureia

Resistência a fármacos

A resistência primária é a ausência de resposta na 1.ª exposição por alguns cancros devido à instabilidade genómica.
Resistência adquirida:
- ↑ Expressão do MDR1 (gene de multirresistência a fármacos), codificando uma glicoproteína P na superfície celular, o que causa um fluxo para o exterior do fármaco
- ↑ Capacidade de reparar o DNA
- ↑ Atividade das enzimas celulares tumorais, que inativar os fármacos anticancerígenos
- Mudança na sensibilidade da enzima alvo ao fármaco
- ↓ Conversão de pró-fármacos por enzimas de células tumorais
- Expressão de glutationa ou proteínas associadas à glutationa, que se conjugam a alguns fármacos

Antifolatos

Agentes antifolatos

Agentes quimioterápicos antimetabolitos que bloqueiam a atividade do ácido fólico para inibir a divisão celular.
O folato ou ácido fólico é essencial no fornecimento de grupos metilo para precursores de DNA e RNA.
Os fármacos desta classe inibem a dihidrofolato redutase, em geral:
- Metotrexato
- Pemetrexed
- Pralatrexato
- Proguanilo (antimalárico)
- Trimetoprim (antibiótico/antibacteriano)

Metotrexato (MTX)

Análogo do ácido fólico
Mecanismo de ação:
- Liga-se à dihidrofolato redutase (DHFR) → inibe a formação de tetrahidrofolato (FH₄) → ↓ síntese de DNA
- A folilglutamato sintetase (FPGS) adiciona resíduos de glutamil à molécula, tornando-a incapaz de atravessar membranas celulares.
- Este mecanismo de retenção de iões permite a retenção prolongada de MTX na célula.
Mecanismo de resistência:
- DHFR alterado (ligação fraca ao MTX)
- Transporte de MTX para as células reduzido
- ↓ Poliglutamação
Farmacocinética:
- Absorção: via oral, intratecal, IV, IM
- Distribuição: 50% ligado a proteínas plasmáticas
- Metabolismo e excreção: 90% inalterado e excretado na urina (renal)
Indicações:
- Usos em oncologia:
  - Cancro da mama
  - Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
  - Cancro da cabeça e do pescoço
  - Linfoma cutâneo de células T
  - Neoplasia trofoblástica gestacional
  - Linfoma Não Hodgkin
  - Osteossarcoma
- Não neoplásticas:
  - Artrite reumatoide
  - Psoríase
  - Artrite idiopática juvenil
Efeitos adversos:
- Mielossupressão: anemia, neutropenia e trombocitopenia
- Hepatotoxicidade: ↑ enzimas hepáticas
- Imunossupressão
- Gastrointestinal: estomatite, diarreia, náuseas, vómitos
- Nefrotoxicidade: nefropatia por cristais e toxicidade tubular direta
- Neurotoxicidade
- Toxicidade pulmonar: pneumonite intersticial
- Dermatológicos: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica (NET)
Precauções:
- Usar o agente modulador de quimioterapia L-leucovorina, um análogo do folato.
- Contrariar os efeitos antifolato (resgatar as células da toxicidade)
- Iniciar dentro de 24-36 horas após início do metotrexato
Contraindicações:
- Hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
- Gravidez (já que o fármaco causa defeitos no tubo neural e outros defeitos congénitos devido a folato ↓)
Interações medicamentosas:
- Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
- Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
- Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Pemetrexed

Mecanismo de ação:
- Inibe a DHFR e a timidilato sintase para ↓ timidina
- Também inibe as seguintes enzimas:
  - Glicinamida ribonucleótido formil transferase (GARFT), aminoimidazola carboxamida ribonucleótido formil transferase (AICARFT)
  - Resultada numa ↓ síntese de nucleótidos → ↓ síntese de proteínas
Farmacocinética:
- Absorção: via de administração IV
- Distribuição: 80% ligado a proteínas
- Metabolismo e excreção: metabolismo residual e excretado até 90% de forma inalterada na urina (renal)
Indicações (rotuladas):
- Mesotelioma
- Cancro do pulmão de não pequenas células
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Erupções cutâneas
- Nefrotoxicidade
- Toxicidade pulmonar
- GI: náuseas, vómitos, diarreia, estomatite
Precauções: ácido fólico profilático e vitamina B₁₂ para ↓ toxicidade hematológica e GI
Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
- Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
- Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Pralatrexato

Mecanismo de ação:
- Inibe a DHFR
- Entra seletivamente nas células ao expressar ↓ portador de folato reduzido (RFC-1)
- Também poliglutamado pela FPGS
Farmacocinética:
- Absorção: via de administração IV
- Distribuição: 67% ligado a proteínas
- Metabolismo e excreção: minimamente metabolizados, com cerca de 34% excretados de forma inalterada na urina
Indicação: linfoma periférico de células T (reincidente ou refratário)
Efeitos adversos:
- Mielossupressão: anemia, leucopenia, trombocitopenia
- GI: náuseas, dor abdominal, diarreia, estomatite
- Fadiga
- Edema
Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
- Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
- Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Comparação de agentes antifolato

**Tabela: Comparação de agentes antifolato**
Agente	Mecanismo de ação	Indicações rotuladas	Efeitos adversos	Considerações adicionais
Metotrexato	Inibem a DHFR	Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Cancro da mama Neoplasia trofoblástica gestacional Cancro da cabeça e do pescoço Linfoma não Hodgkin Linfoma cutâneo de células T Osteossarcoma	Mielossupressão Imunossupressão Nefrotoxicidade Hepatotoxicidade Neurotoxicidade Toxicidade pulmonar Efeitos colaterais GI Gravidez: defeitos no tubo neural	Adicionar leucovorina para recuperar as células da toxicidade.
Pemetrexed	Inibe: Tiamidilato sintetase DHFR GARFT AICARFT	NSCLC Mesotelioma	Mielossupressão Nefrotoxicidade Toxicidade pulmonar Erupções cutâneas Efeitos colaterais GI	Adicionar vitamina B₁₂ e folato para ↓ toxicidade.
Pralatrexato	Inibem a DHFR ↑ Afinidade para o RFC-1 (melhor transporte) ↑ FPGS (↑ metabolitos citotóxicos)	Linfoma periférico de células T	Mielossupressão Efeitos colaterais GI	Adicionar vitamina B₁₂ e folato para ↓ toxicidade

NSCLC: cancro de pulmão de não pequenas células

Análogos de Pirimidina

Antimetabolitos pirimidínicos

Agentes quimioterápicos citotóxicos que inibem a síntese de DNA através dos efeitos dos análogos precursores que entram nas células tumorais.
Contexto:
- 4 bases que são precursoras:
  - 2 pirimidinas: citosina e timina (em RNA: uracilo em vez de timina)
  - 2 purinas: guanina e adenina
- As purinas e as pirimidinas podem ser sintetizadas de novo, mas alguns precursores são captados pelas células na corrente sanguínea:
  - Algumas bases (uracilo) entram nas células, por isso os análogos (5-fluorouracilo, capecitabina) podem ser substitutos para estas bases.
  - Outras bases (citosina, timina) são transportadas para as células como desoxinucleósidos (como a desoxicitidina).
  - Como tal, os análogos deoxicitidina (citarabina, gemcitabina) podem competir com a desoxicitidina e entrar nas células.
Estes antimetabolitos pirimidínicos são transportados para as células tumorais e tornam-se ativados intracelularmente.

5-Fluorouracilo (5-FU)

Piririmidina fluorada/fluoropirimidina
Mecanismo de ação:
- O 5-FU é ativado a fluorouridina monofosfato (F-UMP), que inibe o crescimento celular através da substituição do uracilo no RNA.
- Também convertido a 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (5-FdUMP) → 5-FdUMP liga-se à timidilato sintetase (TS)
- Inibição da TS → a desoxiuridina monofosfato (dUMP) não pode ser convertida em desoxitimidina monofosfato (dTMP) → ↓ síntese de DNA e de proteínas
Mecanismo de resistência:
- ↓ Atividade de ativação de enzimas pelo 5-FU
- Amplificação ou mutação da TS
Farmacocinética:
- Absorção: administrada via IV (má absorção oral)
- Distribuição: bem distribuída, inclusive no LCR
- Metabolismo: hepático
- Excreção: renal
Indicações (rotuladas):
- Cancro da mama
- Cancro colorretal
- Cancro do estômago
- Cancro do pâncreas
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Toxicidade cardiovascular: angina, arritmia, insuficiência cardíaca
- Neurotoxicidade: dor de cabeça, confusão, desorientação
- Erupção cutânea, SSJ, NET
- Síndrome da mão-pé (inchaço doloroso e eritematoso das mãos e dos pés)
- Encefalopatia hiperamonémica
- Estomatite, anorexia, diarreia
Precauções: deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
- A enzima é importante na desintoxicação.
- A deficiência levará a um aumento do risco de toxicidade.
Contraindicações: hipersensibilidade a 5-FU
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
- Varfarina: ↑ risco de hemorragia

Structure of uracil — Estrutura do uracilo
Imagem: “Uracil” by NEUROtiker. Licença: Public Domain

Structure of 5-fluorouracil — Estrutura do uracilo
Imagem: “Uracil” by NEUROtiker. Licença: Public Domain

Capecitabina

Pró-fármaco do 5-FU
Mecanismo de ação: pró-fármaco do 5-FU que é hidrolisado a 5-FU
Farmacocinética:
- Absorção: reduzida pelos alimentos
- Distribuição: cerca de 35% ligado à albumina
- Metabolismo: metabolismo hepático e no tecido
- Excreção: renal
Indicações (rotuladas):
- Cancro da mama (metastático)
- Cancro colorretal
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Toxicidade GI:
  - Mucosite
  - Náuseas, vómitos
  - Diarreia: pode limitar a dosagem devido à gravidade
- Cardiotoxicidade: isquemia, arritmia, insuficiência cardíaca
- Síndrome de mão-pé
- Hepatotoxicidade (↑ bilirrubina)
- Neurotoxicidade:
  - Cefaleias
  - Encefalopatia
  - Ataxia
  - Neuropatia
Precauções: deficiência de dihidropirimidina desidrogenase:
- A enzima é importante na desintoxicação.
- A deficiência levará a um aumento do risco de toxicidade.
Contraindicações: hipersensibilidade à capecitabina
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
- Varfarina: ↑ risco de hemorragia

Capecitabine_structure — Estrutura da capecitabina
Imagem pro Lecturio.

Citarabina

A citarabina (também chamada citosina arabinosida (ara-C)) é uma base de citosina combinada com um açúcar de arabinose, em vez de desoxirribose.
Análogo desoxicitidina
Mecanismo de ação:
- Na célula, citarabina → ara-citidina monofosfato (ara-CMP) pela desoxicitidina quinase (dCK) → ara-citidina trifosfato (ara-CTP)
- Ara-CTP compete com o deoxy-CTP para ser incorporado no DNA pela DNA polimerase.
- Quando o ara-CTP é incorporado, ocorre a terminação do alongamento da cadeia de DNA.
- O ciclo celular não continua → DNA rompe → morte celular
Mecanismo de resistência:
- Perda de dCK
- Aumento da expressão de citidina desaminase (CDA; converte ara-C no metabolito não tóxico ara-uridina)
Farmacocinética:
- Absorção:
  - Administração via IV
  - Com ↑ CDA no trato GI, a absorção oral é fraca.
- Distribuição: entra facilmente nas células, atravessa a barreira hematoencefálica
- Metabolismo e excreção:
  - Metabolizado no fígado
  - Excretado principalmente renalmente (90% como metabolito uracilo arabinosídeo)
Indicações:
- Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
- LMA
- LMC
- Leucemia meníngea
Efeitos adversos:
- Principal efeito tóxico: mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia)
- Outros:
  - GI: mucosite, náuseas, diarreia, dor abdominal, pancreatite
  - Hepatotoxicidade: ↑ transaminases
  - Tonturas, dores de cabeça, neurotoxicidade
  - Cardiotoxicidade: angina, pericardite
  - Hiperuricemia
  - Síndrome de citarabina (6–12 horas após a administração): febre, mialgia, dor óssea, erupção cutânea, conjuntivite, mal-estar
Precauções: ajuste da dose em insuficiência hepática e renal
Contraindicações: hipersensibilidade à citarabina
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Desoxicitidina e análogos:
Gemcitabina (análogo difluoro) e citosina (citosina arabinosídeo)
Imagem: “Structural formulae of deoxycytidine, gemcitabine, cytarabine, troxacitabine and PMEA” by Godefridus J Peters, et al. Licença: CC BY 4.0, cortado por Lecturio.

Gemcitabina

Análogo difluoro de desoxicitidina
Mecanismo de ação:
- A gemcitabina é fosforilada pela dCK em gemcitabina monofosfato → gemcitabina difosfato → gemcitabina trifosfato
- A gemcitabina difosfato inibe a ribonucleótido redutase (que converte os ribonucleótidos em desoxirribonucleótidos) → ↓ síntese de DNA
- A gemcitabina trifosfato (estruturalmente semelhante ao trifosfato de desoxitidina) é incorporada no DNA.
- Incorporação no DNA → inibição da DNA polimerase → cessação da síntese de DNA → morte celular
Farmacocinética:
- Absorção: administração via IV
- Distribuição: amplamente distribuída, ligação a proteínas residual
- Metabolismo: metabolizada intracelularmente (em difosfatos e trifosfatos) por cinases
- Excreção: renal (> 92%)
Indicações (rotuladas):
- Cancro do pulmão de não pequenas células
- Cancro do pâncreas
- Cancro da mama
- Cancro do ovário
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Síndrome de transudação capilar (hiperpermeabilidade capilar súbita potencialmente letal → edema, hipotensão, ↓ albumina)
- GI: mucosite, náuseas, diarreia, dores abdominais
- Hepatotoxicidade: ↑ transaminases
- Síndrome hemolítica urémica
- Toxicidade pulmonar
Precauções: descontinuar se ocorrer toxicidade renal ou hepática grave
Contraindicações: hipersensibilidade à gemcitabina
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
- A coadministração com anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia.

Comparação de análogos de pirimidina

**Tabela: Comparação de análogos de pirimidina**
Agente	Mecanismo de ação	Indicações rotuladas	Efeitos adversos	Considerações adicionais
5-FU	Inibe a timidilato sintetase	Cancro da mama Cancro colorretal Cancro do estômago Cancro do pâncreas	Mielossupressão Toxicidade CV Neurotoxicidade Erupções cutâneas Síndrome do pé-mão ↑ Amónia ↑ Hemorragia com varfarina	Na deficiência de DPD: ↑ toxicidade
Capecitabina	Pró-fármaco do 5-FU (inibe a timidilato sintetase)	Cancro da mama Cancro colorretal	Mielossupressão Toxicidade CV Neurotoxicidade Toxicidade GI Síndrome do pé-mão ↑ Hemorragia com varfarina	Na deficiência de DPD: ↑ toxicidade
Citarabina	Inibe a DNA polimerase	Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide crónica Leucemia meníngea	Mielossupressão Síndrome de Ara-C Toxicidade GI Hepatotoxicidade Pancreatite Hiperuricemia
Gemcitabina	Inibe a DNA polimerase e a ribonucleótido redutase	NSCLC Cancro do pâncreas Cancro da mama Cancro do ovário	Mielossupressão Síndrome de transudação capilar SHU Toxicidade pulmonar ↑ Hemorragia com varfarina

5-FU: 5-fluorouracilo
CV: cardiovascular
SHU: síndrome hemolítica urémica
NSCLC: cancro do pulmão de não pequenas células

Analógicos de Purina

Análogos de adenina ou guanina

Estes antimetabolitos interferem ou competem com os nucleósidos trifosfatos na síntese de DNA e/ou RNA.
Geralmente possuem excelente atividade contra leucemias e linfomas
Fármacos nesta classe de medicamentos:
- Tiopurinas (inibem a síntese de novo de purinas):
  - 6-Mercaptopurina (6-MP): agente antineoplástico e imunossupressor
  - 6-Tioguanina
  - Azatioprina (imunossupressor): sofre redução não enzimática a 6-MP
- Fludarabina
- Cladribina

6-Mercaptopurina

Mecanismo de ação:
- Metabolizada pela hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRTase) a um metabolito tioinosina monofosfato (TIMP).
- TIMP:
  - Ganha a competição com derivados de purina
  - Como a TIMP é um substrato pobre para a guanilil cinase, acumula-se na célula e inibe as enzimas na síntese de purinas.
  - Metabolizada à sua forma trifosfato → incorporado no DNA e no RNA
Mecanismo de resistência:
- Falta de HGPRT
- ↑ Atividade da fosfatase alcalina
Farmacocinética:
- Absorção:
  - Absorção oral reduzida por alimentos e antibióticos.
  - Absorção oral melhorada pelo MTX.
  - Meia-vida por via IV: cerca de 1 hora
- Distribuição: má distribuição no SNC
- Metabolismo:
  - Metabolismo hepático pela xantina oxidase
  - Metilação pela tiopurina metiltransferase (TPMT), em que um grupo metilo é ligado ao anel de tiopurina
- Excreção: renal
Indicação: LLA
Efeitos adversos:
- Supressão de medula óssea
- Hepatotoxicidade
- Imunossupressão
- Fotossensibilidade
- Malignidade secundária
- Síndrome de ativação de macrófagos ou linfohistiocitose hemofagocítica (↑ risco em perturbações autoimunes)
Precauções:
- As doses orais de 6-MP devem ser reduzidas ao receber o inibidor de xantina oxidase alopurinol, que pode ↑ 6-MP.
- Considerar testagem para a deficiência de TPMT e nudix hidrolase 15 (nucleótido difosfatase (NUDT15)): ↑ risco de toxicidade grave
Contraindicações: hipersensibilidade à 6-MP
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
- Alopurinol: ↑ 6-MP
- MTX: ↑ 6-MP
- ↓ Efeito da varfarina

6-Tioguanina

Mecanismo de ação:
- Análogo de guanina
- Incorpora-se no DNA e no RNA → inibe a síntese de nucleótidos de purina
Farmacodinâmica:
- Absorção: cerca de 30% (variável)
- Distribuição: não atinge níveis significativos no LCR
- Metabolismo: hepático pela TPMT
- Excreção: renal
Indicação: LMA
Efeitos adversos:
- Supressão de medula óssea
- Hepatotoxicidade
- Malignidade secundária
- Síndrome de lise tumoral
- Fotossensibilidade
Precauções: considerar testagem para deficiência de TPMT e de NUDT15: ↑ risco de toxicidade grave
Contraindicações: hipersensibilidade a 6-tioguanina
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Fludarabina

Mecanismo de ação:
- Desfosforilada no plasma → entra nas células → refosforilada no trifosfato ativo
- Inibe a DNA polimerase, a ribonucleótido redutase, a DNA primase e a DNA ligase I
- Quando incorporada no DNA → terminação da cadeia
- Quando incorporada no RNA → inibição do processamento e tradução de RNA
Farmacocinética:
- Absorção: oral e IV
- Distribuição: pico de concentração no plasma dentro de 1,5 horas (com administração oral)
- Metabolismo: desfosforilada no plasma ao seu metabolito ativo, que entra nas células
- Excreção: renal
Indicações: LLC
Efeitos adversos:
- Supressão de medula óssea
- Autoimunidade
- Neurotoxicidade (confusão, agitação, coma, convulsões)
- Edema
- Infeções
- Diarreia, náuseas, vómitos
- Síndrome de lise tumoral
Precauções: ajuste da dose em insuficiência renal
Contraindicações:
- Hipersensibilidade à fludarabina
- Coadministração com pentostatina → toxicidade pulmonar grave
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Pentostatina: toxicidade pulmonar
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Cladribina

Mecanismo de ação:
- Análogo nucleósido de purina
- Pró-fármaco que é convertido em cladribina adenosina trifosfato (Cd-ATP).
- Incorpora-se no DNA → A cadeia de DNA quebra → inibição da síntese e da reparação de DNA
Farmacocinética:
- Absorção:
  - Administrado por via oral e IV
  - Administração oral atrasada por alimentos
- Distribuição:
  - 20% ligado a proteínas
  - Penetra no LCR
- Metabolismo: pró-fármaco (cinases intracelulares fosforilam o fármaco)
- Excreção: renal
Indicações (rotuladas):
- Leucemia de células cabeludas
- LMA
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Distúrbios GI
- Hepatotoxicidade
- Malignidade secundária
- Infeções oportunistas
- Síndrome de lise tumoral
- Toxicidade renal
- Neurotoxicidade
Precauções: ajuste da dose em insuficiência renal e hepática
Contraindicações:
- Hipersensibilidade à cladribina
- Gravidez (teratogénica)
Interações medicamentosas:
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Pentostatina

2′-desoxicoformicina
Analógico do intermediário na reação da adenosina desaminase (ADA)
Mecanismo de ação:
- Inibe a ADA → adenosina não desaminada a inosina
- Efeitos: ↑ adenosina intracelular e nucleótidos desoxiadenosina → bloqueiam a síntese de DNA
Farmacodinâmica:
- Absorção: administração via IV
- Distribuição: cerca de 4% ligado a proteínas
- Metabolismo e excreção: eliminados pelos rins
Indicação: leucemia de células cabeludas
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Neurotoxicidade
- Hepatotoxicidade
- Toxicidade dermatológica (erupções cutâneas graves)
- Toxicidade pulmonar
- Toxicidade renal
- Infeções agravantes
Contraindicações:
- Hipersensibilidade à pentostatina
- Coadministração com fludarabina → toxicidade pulmonar grave
Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
Interações medicamentosas:
- Fludarabina: toxicidade pulmonar
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Comparação de análogos de purina

**Tabela: Comparação de análogos de purina**
Agente	Mecanismo de ação	Indicações rotuladas	Efeitos adversos	Considerações adicionais
6-MP	Antagonista de purinas (inibe a síntese de nucleótidos de purina)	Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)	Mielossupressão Imunossupressão Hepatotoxicidade Malignidade secundária Fotossensibilidade SAM ↓ Efeito da varfarina	↓ Dose se estiver a tomar alopurinol
6-TG	Antagonista de purinas	LMA	Mielossupressão Hepatotoxicidade Fotossensibilidade Malignidade secundária Síndrome de lise tumoral
Fludarabina	Inibe: DNA polimerase Ribonucleótido redutase DNA primase DNA ligase I	LLC	Mielossupressão Autoimunidade Infeções Neurotoxicidade	Evitar pentostatina (↑ toxicidade pulmonar)
Cladribina	Inibe: Síntese de DNA (produzindo quebras nas cadeias de DNA) Ribonucleótido redutase	Leucemia das células cabeludas	Mielossupressão Cardiotoxicidade Hepatotoxicidade Neurotoxicidade Nefrotoxicidade Síndrome de lise tumoral Infeções Malignidade secundária
Pentostatina	Inibe a adenosina desaminase (↓ síntese de ADN)	Leucemia das células cabeludas	Mielossupressão Neurotoxicidade Toxicidade pulmonar Toxicidade renal Toxicidade dermatológica Hepatotoxicidade Infeções	Evitar fludarabina (↑ toxicidade pulmonar)

SAM: síndrome de ativação macrofágica
6-TG: 6-tioguanina

Hidroxiureia

Também conhecida como hidroxicarbamida
Análogo hidroxilado da ureia
Usado para tratar tumores sólidos e doenças mieloproliferativas
Mecanismo de ação:
- Inibição da enzima ribonucleótido redutase (RR)
- A RR medeia a conversão de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (precursores de DNA)
- ↓ Produção de desoxirribonucleótidos → ↓ Síntese de DNA e replicação do ciclo celular
- Efeito citotóxico específico da fase S nas células
Farmacocinética:
- Absorção: administração oral, absorvida rapidamente
- Distribuição: ampla distribuição (incluindo o cérebro)
- Metabolismo: fígado (60%), trato GI
- Excreção: renal
Indicações (rotuladas):
- LMC
- Indicação não cancerígena: anemia falciforme
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Malignidade secundária
- Toxicidade cutânea vasculítica (ulcerações e gangrena)
- Toxicidade pulmonar
- Anemia hemolítica
- Macrocitose
- Infeções bacterianas e virais
- Mucosite, náusea
Contraindicações:
- Hipersensibilidade à hidroxiureia
- Mielossupressão grave
- Gravidez (potencialmente teratogénica)
Interações medicamentosas:
- Fármacos antirretrovirais (didanosina e estavudina): pancreatite, neuropatia periférica, hepatotoxicidade
- Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
- Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

**Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia dependentes do ciclo celular**
Classe do fármaco	Fase do ciclo celular afetada	Mecanismo de ação
Antifolatos	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem: Dihidrofolato redutase Timidilato sintase
Fluoropirimidinas	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem a timidilato sintetase
Análogos de desoxicitidina	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem: DNA polimerase Ribonucleótido redutase
Análogos de purina	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibição da síntese de novo de purinas
Inibidores da topoisomerase II	Paragem do ciclo celular nas fases S e G2	Inibem a topoisomerase II
Taxanos	Paragem do ciclo celular na metáfase da fase M	Hiperestabilização de microtúbulos
Alcalóides da vinca	Paragem celular durante a metáfase da fase M	Liga-se à beta-tubulina e previne a polimerização de microtúbulos

Chemotherapy comparison — Vários fármacos de quimioterapia e os seus efeitos sobre o ciclo celular
Imagem por Lecturio.

Referências

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UpToDate. (2021). Pralatrexate. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information
UpToDate. (2021). Fluorouracil. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fluorouracil-systemic-drug-information
UpToDate. (2021). Pentostatin. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pentostatin-drug-information
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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