Agentes Antimicobacterianos

Descrição Geral

Definição

Os agentes antimicobacterianos representam um grupo diverso de compostos usados contra infeções por micobactérias (por exemplo, TB, lepra, complexo Mycobacterium avium).

Agentes antimicobacterianos

Rifampicina

Descrição e farmacodinâmica

• Rifamicina usada mais frequentemente (rifamicinas também incluem rifabutina e rifapentina)
• Antibiótico macrocíclico
• ↑ resistência se usado sozinho
• Aumenta o citocromo P450 (leva a ↓ biodisponibilidade de fármacos coadministrados)
• Fluidos corporais de laranja a laranja-avermelhado (por exemplo, urina, suor, lágrimas, saliva)
• Mecanismo de ação: inibe a enzima RNA polimerase dependente de DNA, bloqueando a síntese de mRNA

Farmacocinética

• Absorção: reduzida pelos alimentos (tomar com o estômago vazio)
• Distribuição: lipofílica, amplamente distribuída em todos os tecidos e fluidos (incluindo LCR)
• Metabolismo: hepático (é necessário usar com precaução na doença hepática)
• Eliminação: principalmente excretado na bílis/fezes, algum na urina urina (≤ 30%)

Interações farmacológicas

• Aumenta o citocromo P450 (↓ níveis de outros fármacos)
• As interações incluem:
  • Varfarina
  • Contracetivos orais ou outros anticoncecionais hormonais
  • Glucocorticoides
  • Ciclosporina
  • Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)
  • Macrólidos, antifúngicos azólicos
  • Fenitoína
  • Levotiroxina
  • Sulfonilureias
  • Antirretrovirais

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade), especialmente nos que têm risco aumentado (por exemplo, indivíduos com alcoolismo, indivíduos que fazem outros fármacos hepatotóxicos)
  • Rash
  • Coloração laranja/vermelha das secreções corporais
  • Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia
  • Nefrite
  • Síndrome semelhante à gripe
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ou reação grave anterior à rifampicina
  • Usar com precaução na doença hepática
  • Uso concomitante com inibidores de protease (↑ hepatotoxicidade)

Mecanismo de resistência

• Mutações no gene rpoB (codifica a cadeia beta da polimerase de RNA micobacteriana)
• Efeito da mutação: redução da ligação ao fármaco

Isoniazida

Descrição e farmacodinâmica

• Também conhecida como hidrazida de ácido isonicotínico
• Bactericida
• Um pró-fármaco ativado por M. tuberculosis catalase-peroxidase (codificado por KatG) → N-acetil INH (metabolito principal)
• Profilaxia contra a tuberculose
• Monoterapia para a tuberculose latente
• Mecanismo de ação: inibe a síntese de ácido micólico (afeta a parede celular micobacteriana)

Farmacocinética

• Absorção: bem absorvida por via oral, mas pode ser reduzida ou atrasada pelos alimentos
• Distribuição: amplamente distribuída por todo o corpo
• Metabolismo (metabolismo hepático via acetilação determinado geneticamente)
  • 50% dos caucasianos e negros → acetiladores rápidos (exibem picos menores de concentrações séricas)
  • 80%–90% dos asiáticos e das regiões do Alasca e do Ártico → acetiladores rápidos
• Eliminação: renal (até 96% excretado inalterado)

Interações farmacológicas

• A inibição do sistema enzimático hepático do citocromo P (CYP) pela INH leva a interações farmacológicas (↑ concentração de outros fármacos).
• Inclui (mas não limitado a):
  • Carbamazepina
  • Fenitoína
  • Teofilina

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos (“INH Injures Nerves and Hepatocytes” (lesa nervos e hepatócitos)):
  • Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade)
  • Neurológicos:
    • Neuropatia periférica, ataxia, parestesias (depleta a vitamina B₆, pelo que é necessário suplementação)
    • Cefaleias
    • Depressão e disforia
    • Convulsões e psicose
  • Hematológica: anemia hemolítica (desencadeada por INH na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase)
  • Imunológico: síndrome semelhante à gripe, lúpus eritematoso sistémico induzido por fármacos
  • Rash
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ou reação grave anterior à INH
  • Usar com precaução na doença hepática

Mecanismo de resistência

• Mutação de inhA (proteína envolvida na síntese da parede celular micobacteriana)
• Mutação de KatG (atividade enzimática com regulação negativa)

Pirazinamida

Descrição e farmacodinâmica

• Pirazina sintética análoga da nicotinamida
• Metabolizada em ácido pirazinoico (POA), a forma ativa da pirazinamida, através da ação da pirazinamidase de M. tuberculosis
• ↑ Atividade em pH ácido
• Mecanismo de ação:
  • O mecanismo exato é incerto.
  • Provavelmente envolve POA (inicialmente excretado da célula), que então é protonado
  • O POA protonado difunde-se de volta para a célula, acidificando o ambiente intracelular e inibindo o transporte da membrana e a síntese de proteínas.

Farmacocinética

• Absorção: absorção rápida, com biodisponibilidade oral de aproximadamente 90%
• Distribuição: amplamente distribuída em tecidos e fluidos, incluindo o LCR
• Metabolismo: metabolismo hepático para metabolitos ativos e inativos
• Eliminação: excretado por via renal; os metabolitos acumulam-se na disfunção renal (requer ajuste de dose)

Interações farmacológicas

• Rifampicina: ↑ risco de hepatotoxicidade (pode ser fatal)
• Ciclosporina: ↓ concentrações séricas de ciclosporina

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade)
  • Hiperuricemia (o metabolito da pirazinamida inibe a eliminação do ácido úrico)
  • Poliartralgia de Nongouty
  • Distúrbios GI
  • Trombocitopenia, anemia sideroblástica
  • Erupção cutânea, fotossensibilidade
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade à pirazinamida
  • Gota aguda
  • Lesão hepática grave
  • Não é segura na gravidez

Mecanismo de resistência

• Mutação da pncA (codifica pirazinamidase) → M. tuberculosis produz pirazinamidase com afinidade reduzida para pirazinamida.
• Efeito: ↓ conversão para POA → sem efeito na síntese da parede celular

Etambutol

Descrição e farmacodinâmica

• Bacteriostático
• Atividade contra diferentes espécies de micobactérias, mas sem nenhum efeito noutros géneros
• Mecanismo de ação:
  • Inibe a arabinosiltransferase, uma enzima codificada pelos genes embB
  • A arabinosiltransferase polimeriza a arabinose (necessária na síntese de arabinogalactana na parede celular)
  • Efeito: interrupção da síntese da parede celular micobacteriana

Farmacocinética

• Absorção: aproximadamente 80% absorvido se administração oral
• Distribuição: amplamente na maioria dos tecidos e fluidos, mas não no LCR
• Metabolismo: metabolismo hepático parcial
• Eliminação: a maioria (até 80%) é excretada por via renal

Interações farmacológicas

Hidróxido de alumínio ↓ absorção de fármacos

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Neuropatia óptica (“Eye-thambutol”) observada frequentemente como:
    • Uma alteração na acuidade visual
    • Daltonismo vermelho-verde
  • Hepatotoxicidade
  • GI (náuseas, vómitos, dor abdominal)
  • Hematológico (neutropenia, trombocitopenia)
  • Cefaleias, tonturas, confusão
  • Neurite periférica
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao etambutol
  • Neurite óptica

Mecanismo de resistência

• Mutações envolvendo os genes embB
• Efeito: ↑ a produção de arabinosiltransferase causa vários graus de resistência.

Outros Agentes Anti-TB

São usados outros agentes dependendo das condições subjacentes e da presença de Mycobacterium multirresistente.

• Aminoglicosídeos:
  • Estreptomicina e amicacina
  • Bactericida
  • Mecanismo: inibe a tradução pela ligação da subunidade ribossómica 30S
  • Efeitos adversos:
    • Nefrotoxicidade → acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal
    • Ototoxicidade (pode ser irreversível; em mulheres grávidas, pode causar surdez permanente na criança)
    • Bloqueio neuromuscular (raro)
• Bedaquilina:
  • Parte do regime de BPaL (bedaquilina + pretomanida + linezolida) (tuberculose pulmonar extensivamente resistente a fármacos [XDR-TB] ou TB multirresistente [MDR-TB]): bedaquilina + pretomanida + linezolida
  • Classificada como uma diarilquinolina
  • Bactericida
  • Mecanismo: inibe a ATP sintase micobacteriana
  • Efeito adverso: prolongamento do intervalo QT
• Nitroimidazois bicíclicos:
  • Pretomanida:
    • Parte do regime BPaL (XDR-TB pulmonar ou MDR-TB)
    • Mecanismo: inibição da síntese da parede celular (bloqueia a oxidação de hidroximicolato a cetomicolato)
  • Delamanida: inibe a síntese de ácido micólico (para MDR-TB aprovado na Europa, ainda não nos Estados Unidos)
• Clofazimina:
  • Para a tuberculose resistente a fármacos
  • Requer aprovação da FDA para uso de anti-TB
  • Disponível em regiões onde a clofazimina é usada para a hanseníase
  • Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais
• Cicloserina:
  • Para a tuberculose resistente a fármacos
  • Mecanismo: bloqueia a produção de peptidoglicanos, interrompendo assim a síntese da parede celular micobacteriana
  • Efeitos adversos: sintomas neuropsiquiátricos
• Etionamida:
  • Para a tuberculose resistente a fármacos
  • Análogo estrutural da INH
  • Um pró-fármaco
  • Mecanismo: inibe a síntese de ácido micólico (semelhante à INH)
  • Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais, úlcera péptica
• Fluoroquinolonas:
  • Levofloxacina e moxifloxacina (maior atividade in vitro do que a ciprofloxacina)
  • Bactericida
  • Mecanismo: inibe a girase do DNA bacteriano e interromper a replicação do DNA
• Oxazolidinonas:
  • Parte do regime BPaL (XDR-TB pulmonar ou MDR-TB)
  • Mecanismo:
    • Liga-se ao rRNA 23S bacteriano da subunidade 50S
    • Bloqueia a formação do complexo de iniciação 70S → impede a tradução
  • Efeitos adversos: supressão da medula óssea, neuropatia, sintomas gastrointestinais e/ou retinite
• Ácido para-aminossalicílico (PAS):
  • Bacteriostático
  • Eficácia limitada contra TB
  • Mecanismo: interrompe a síntese de folato
  • Efeitos adversos:
    • Efeitos adversos GI
    • Com etionamida → hipotiroidismo
• Rifabutina:
  • Uma rifamicina, como rifampicina
  • Menos interações farmacológicas do que a rifampicina, pois é um indutor menos potente do sistema enzimático do citocromo P450
  • Preferida no HIV
• Informações adicionais: canamicina (um aminoglicosídeo) e capreomicina (um peptídeo cíclico):
  • Já não são recomendadas para tratamento anti-TB
  • Ambos os fármacos foram associadas a piores resultados.

Agentes contra Mycobacterium leprae e Complexo Mycobacterium avium

Agentes contra Mycobacterium leprae

• Regime de 1ª linha:
  • Dapsona + rifampicina durante 12 meses para a hanseníase tuberculoide
  • Dapsona + rifampicina + clofazimina durante 24 meses para a hanseníase lepromatosa
• Fármacos:
  • Dapsona:
    • Agente com atividade antibacteriana, antifúngica e antiprotozoária
    • Mecanismo de ação: inibe a dihidropteroato sintase bacteriana na via do folato → ↓ síntese de ácido nucleico
    • Efeitos adversos: hemólise (especialmente em doses > 200 mg/dia), metemoglobinemia
  • Rifampicina (ver fármacos anti-TB)
  • Clofazimina (ver fármacos anti-TB)

Agentes contra o complexo Mycobacterium avium

• Para doença pulmonar MAC, usa-se um esquema de associação de 3 fármacos:
  • Azitromicina:
    • Macrólidos (inibem a síntese de proteínas bacterianas ao ligar-se reversivelmente à subunidade ribossómica 50S)
    • Efeitos adversos: hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT
  • Rifampicina
  • Etambutol
• Para a doença cavitária, adiciona-se estreptomicina parentérica ou amicacina (aminoglicosídeos) como um 4º agente (nas primeiras 8–12 semanas).