Agamaglobulinemia ligada ao X

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• 1:200.000 nados vivos
• 1:100.000 recém-nascidos do sexo masculino
• Ocorre mais frequentemente em meninos devido ao padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X
• Sem predisposição étnica

Etiologia

• O distúrbio recessivo ligado ao X mais comum em homens; as mulheres são geralmente portadoras assintomáticas:
  • Os homens têm um cariótipo XY e possuem apenas 1 cromossoma X.
  • As mulheres precisariam de 2 cromossomas X afetados para desenvolver a doença.
• Causada por uma mutação no gene da tirosina cinase de Bruton (Btk, pela sigla em inglês) (esta mutação inibe a maturação das células B em células pré-B)
• 30% – 50% dos casos são devidos a hereditariedade genética familiar.
• 50% – 70% dos casos são devidos a mutações espontâneas.

Fisiopatologia

• Mutações no gene Btk impedem a maturação normal das células B de linfócitos pró-B em pré-B.
• As células B maduras não se formam e as cadeias leves de imunoglobulina não podem ser produzidas, embora possam ser encontradas cadeias pesadas livres no citoplasma.
• Resulta na ausência quase completa de imunogamaglobulina (Ig)
• A resposta da imunidade humoral não é funcional (com imunidade mediada por células T normal).
• Os doentes são propensos a desenvolver infeções graves e até fatais durante a primeira infância, especialmente por bactérias encapsuladas.

Apresentação Clínica

• As crianças são assintomáticas até os 6-9 meses de idade, quando a proteção imunológica materna (IgG) anteriormente fornecida pela placenta diminui.
• Apresenta-se como infeções recorrentes, tais como:
  • Pneumonia
  • Otite média
  • Celulite
  • Conjuntivite
  • Faringite
  • Bronquite
  • Sinusite
• Os doentes estão em risco especialmente aumentado de infeções recorrentes por:
  • Bactérias encapsuladas, como
    • Streptococcus pneumoniae
    • Haemophilus influenzae
    • Mycoplasma pneumoniae
  • Vírus, como:
    • Vírus da hepatite
    • Enterovírus
  • Infeções parasitárias, como Giardia lamblia
• O exame mostra hipoplasia linfoide ou gânglios linfáticos, amígdalas, placas de Peyer e apêndice rudimentares.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A suspeita é baseada na história de infeções recorrentes durante a infância, principalmente no trato respiratório.
• A citometria de fluxo mostra:
  • Ausência completa ou redução significativa de células B circulantes determinada pelos marcadores de células B CD19 e CD20
  • Ausência de plasmócitos em todo o corpo
  • Níveis baixos de todas as classes de anticorpos, incluindo IgG, IgA, IgM, IgE e IgD
  • Níveis normais a altos de células T
• O teste genético é usado para confirmar o diagnóstico e identificar a mutação Btk específica.

Tratamento

• Não há cura, mas o tratamento pode aumentar a expectativa de vida e a qualidade de vida do doente.
• Consiste principalmente em terapêutica de reposição de imunoglobulina (IVIG, pela sigla em inglês) semanal ou mensal ao longo da vida.
• Os antibióticos profiláticos são administrados para prevenir infeções.
• As vacinas vivas estão contraindicadas (aumenta o risco de poliomielite relacionada com a vacina)

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da agamaglobulinemia ligada ao X.

• Agamaglobulinemia autossómica recessiva ou dominante: forma rara de imunodeficiência primária caracterizada por ausência completa ou quase completa de imunoglobulinas, que leva a disfunção imunológica variável e infeções bacterianas frequentes/recorrentes. O teste genético molecular é necessário para determinar o defeito genético causador.
• Imunodeficiência comum variável (ICV): tipo de imunodeficiência primária caracterizada por redução dos níveis séricos de imunoglobulinas IgG, IgA e IgM. As causas subjacentes da ICV são amplamente desconhecidas. Doentes com esta condição são propensos a infeções no trato gastrointestinal e nos tratos respiratórios superior e inferior e têm maior risco de desenvolver doenças autoimunes, granulomatosas e neoplásicas.
• Síndrome de hiper IgM: distúrbio causado por uma mutação ligada ao X no gene ligante CD40, que resulta numa sinalização alterada entre os linfócitos B e T. A apresentação é leve e muitas vezes só se apresenta mais tarde na vida através infeções oportunistas e desregulação imunológica de eosinófilos IgE, células B, células NK e proliferação e ativação de células T CD8+.
• Imunodeficiência combinada severa (SCID, pela sigla em inglês): a forma mais grave de imunodeficiência primária. A SCID é um distúrbio genético que envolve um defeito na resposta dos anticorpos devido tanto ao envolvimento direto de linfócitos B, como à ativação inadequada de linfócitos B pela presença de células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se como infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por PCR quantitativa e citometria de fluxo
• Ataxia telangiectasia: distúrbio autossómico recessivo raro caracterizado pela associação de imunodeficiência combinada severa, desenvolvimento tumoral e alterações neurológicas. Apresenta-se como ataxia da marcha, apraxia, movimentos anormais, telangiectasia, infeções pulmonares recorrentes e maior risco de linfoma, leucemia e carcinoma gástrico