Acidúria Orótica

Descrição Geral

Epidemiologia

• Patologia rara que afeta homens e mulheres de igual forma
• Prevalência no nascimento: < 1 em cada 1 milhão de nados vivos

Classificação

Tipo I:

• Deficiência em ambos os genes da uridina monofosfato sintetase (UMPS)
• Mais comum que o tipo II

Tipo II:

• Deficiência na atividade da orotidina 5′-fosfato descarboxilase (ODC) com aumento da atividade de orotato fosforribosiltransferase (OPRT)
• Extremamente raro

Etiologia

• Hereditariedade autossómica recessiva
• Mutações no gene UMPS da uridina:
  • Encontrado no braço longo do cromossoma 3 (3q13)
  • A uridina monofosfato sintetase é um produto proteico bifuncional que possui ação de OPRT e de ODC.

Fisiopatologia

• Mutação no gene UMPS
  • A função normal deste produto genético é uma enzima que catalisa 2 reações metabólicas consecutivas necessárias para a biossíntese de novo da pirimidina,
  • Gene não funcional significa que há um nível reduzido desta enzima e uma acumulação de ácido orótico.
• O excesso de ácido orótico é excretado na urina, o que leva à cristalúria.
• A diminuição do nucleótido pirimidínico leva a sintomas clínicos.

Apresentação Clínica

• Hematológicos:
  • Anemia não responsiva à terapia de ferro/ácido fólico
• Neurológicos:
  • Atrasos no desenvolvimento
  • Deficiência intelectual leve
  • Convulsões (epilepsia)
• Sistémicos:
  • Má progressão estaturo-ponderal
• Genitourinários:
  • Urina turva devido aos cristais de ácido orótico (cristalúria)
  • Pode levar à uropatia obstrutiva
• Outros sintomas reportados:
  • Diarreia
  • Malformações congénitas
  • Inflamação da boca e dos lábios (estomatite)
  • Desalinhamento dos olhos (estrabismo)
  • Doença cardíaca congénita

Diagnóstico

• Histórico detalhado do paciente e da família
• Testes laboratoriais:
  • Bioquímica do sangue:
    • Os níveis normais de amónia e de BUN distinguem esta patologia da deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC).
  • Hemograma:
    • Anemia macrocítica hipocrómica megaloblástica, causada pela produção de hemácias invulgarmente grandes, estruturalmente anormais e imaturas (megaloblastos) pela medula óssea.
    • Pode ter leucopenia
  • Exame da urina:
    • Níveis elevados de ácido orótico
• Confirmação adicional através de testes genéticos moleculares do gene UMPS

Tratamento

• Suplementação de uridina monofosfato
• Uridina triacetato (Xuriden): restaura a uridina monofosfato
• O tratamento adicional tem como alvo sintomas específicos que estão presentes em cada indivíduo
• O aconselhamento genético pode ser benéfico

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de OTC: Patologia recessiva ligada ao cromossoma X que causa disfunção no ciclo da ureia, levando à incapacidade de eliminar ureia. Esta patologia é rapidamente fatal e causa um coma nos primeiros dias de vida. A deficiência de OTC é semelhante à acidúria orótica, já que ambas elevam o nível de ácido orótico no sangue. Ao contrário da acidúria orótica, a deficiência de OTC causa uma elevação da amónia e reduz o BUN.
• Intolerância à proteína lisinúrica: doença autossómica recessiva que causa disfunção no trânsito de aminoácidos. Bebés apresentam-se com má progressão estaturo-ponderal, problemas gastrointestinais (por exemplo, vómitos, diarreia), hepatoesplenomegalia e osteoporose. Os pacientes são diagnosticados com base no aumento das concentrações de lisina, arginina e ornitina na urina, com baixas concentrações destes aminoácidos no sangue. O tratamento adequado é com restrição proteica e suplementação dietética. Ao contrário da acidúria orótica, estes pacientes não terão ácido orótico elevado na urina e os testes genéticos não mostrarão mutação do gene UMPS.
• Galactosemia: doença autossómica recessiva causada por defeitos no metabolismo da galactose. Bebés apresentam-se com letargia, náuseas, vómitos e icterícia. O diagnóstico é confirmado através de testes sanguíneos para genes necessários para o metabolismo da galactose. O tratamento consiste em evitar a lactose e a galactose. Ao contrário da acidúria orótica, os pacientes não terão níveis elevados de ácido orótico na urina.