Doença de Tay-Sachs

Descrição Geral

Etiologia

A doença de Tay-Sachs é uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência na enzima hexosaminidase A (Hex-A).

• Mutação do gene HEXA (15q23-p24)
• > 130 Mutações do gene HEXA foram identificadas.
• Autossómica recessiva

Classificação

A doença de Tay-Sachs é classificada em 3 variantes, com base na idade de início e na atividade enzimática.

• Infantil, clássico agudo:
  • Mais comum
  • Gangliosidose GM₂ tipo I
  • < 0,1% da atividade normal da enzima Hex-A
• Início juvenil, subagudo:
  • Raro
  • Gangliosidose GM₂ Tipo III
  • 1% da atividade normal da enzima Hex-A
• Início da vida adulta:
  • Muito raro
  • Gangliosidose GM₂ crónica
  • < 10% da atividade normal da enzima Hex-A

Epidemiologia

• Na população geral:
  • Incidência: 1 em cada 320.000 nados vivos
  • Taxa de portadores na população em geral: 1 em cada 250–300 pessoas.
• Prevalência mais elevada nos indivíduos da Europa Central e Oriental ou de ascendência judaica Ashkenazi:
  • 100 vezes mais prevalecente em indivíduos judeus Ashkenazi
  • 1 em cada 29 judeus Ashkenazi nos Estados Unidos e 1 em cada 60 judeus marroquinos transportam mutações HEXA.
• Outras populações com elevadas taxas de portadores:
  • Amish da velha ordem na Pensilvânia
  • Canadianos franceses no Quebeque
  • Indivíduos de ascendência Cajun no Louisiana
  • Indivíduos de etnia irlandesa

Fisiopatologia

• Atividade inadequada da Hex-A → acumulação do glicolípido GM₂ gangliosidio da membrana celular nos lisossomas neuronais
• Isto leva à morte celular → neurodegeneração progressiva

Apresentação Clínica

A doença de Tay-Sachs é uma doença neurodegenerativa com uma apresentação clínica variável, dependendo da variante.

Doença Tay-Sachs aguda clássica e infantil

• Decurso temporal:
  • Aspecto normal à nascença
  • Início até aos 5 meses de idade
  • Rápida progressão da doença
  • Morte pelos 4 anos de idade, muitas vezes devido a pneumonia
• Sinais e sintomas:
  • Reação de alarme aos sons exagerada (hiperacusia)
  • Movimentos oculares invulgares
  • Cegueira
  • Mancha macular “vermelho-cereja” no exame de fundoscopia
  • Perda auditiva progressiva
  • Fraqueza muscular
  • Hipotonia → espasticidade
  • Convulsões mioclónicas
  • Convulsões
  • Dificuldade em engolir
  • Paralisia

Início juvenil, subagudo

• Decurso temporal:
  • Aumento da heterogeneidade da doença
  • Tem início entre os 2 e os 10 anos de idade
  • Progressão lenta da doença
  • Morte até aos 15 anos de idade, muitas vezes devido a pneumonia
  • Alguns casos podem ser agressivos, resultando na morte em 2–4 anos.
• Sinais e sintomas:
  • Deterioração da marcha:
    • Descuidos
    • Falta de coordenação (ataxia)
  • Perda da cognição e da fala
  • Cegueira devido a:
    • Atrofia ótica
    • Retinite pigmentosa
  • Infecções frequentes
  • Convulsões

Início na vida adulta, crónica

• Decurso temporal:
  • Heterogeneidade no fenótipo e progressão da doença
  • Início desde a adolescência até qualquer momento da vida adulta
  • A morte na 5ª‒6ª década de vida
• Sinais e sintomas:
  • Descuido subtil
  • Fraqueza muscular progressiva
  • Ataxia
  • Tremor
  • Distonia
  • Disartria
  • Discinesia
  • Coreoatetose
  • Psicose
  • Desgaste e fraqueza muscular proximal

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

São feitos testes após suspeita clínica. O rastreio pré-natal também é possível através da recolha de amostras de vilosidades coriónicas ou amniocentese.

• Análise de Hex-A: identificação de níveis baixos a nulos de Hex-A e níveis normais a elevados de beta-hexosaminidase
• Testes genéticos moleculares: confirma mutações do gene HEXA

Tratamento

Não há cura para a doença de Tay-Sachs. O tratamento é de apoio, focado no controlo dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida.

• Medicação para controlar convulsões e tratamento de psicoses em adultos
• Cuidados não médicos e de apoio:
  • Proteção das vias respiratórias e fornecimento de suporte respiratório:
    • Gestão da congestão torácica com fisioterapia torácica.
    • Administração de oxigénio
    • Tubo de traqueostomia quando em risco de aspiração
    • Suporte ventilatório assistido com base no curso esperado da doença e na preferência da família
  • Nutrição e hidratação adequadas:
    • Dieta rica em calorias com alimentos semissólidos ou puré (administrados via tubo de gastrostomia, se necessário).
    • Técnicas e estratégias especiais para a amamentação de bebés
    • Gastrostomia endoscópica percutânea
  • Fisioterapia para melhorar as capacidades motoras e diminuir a espasticidade
• Outras modalidades terapêuticas em desenvolvimento:
  • Transplante de medula óssea
  • Terapia de substituição enzimática
  • Terapia de melhoramento enzimático
  • Transplante de células
  • Terapia de redução de substrato
  • Terapia genética

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na Hex-A como na B. O DS juvenil é caracterizado por neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas são semelhantes à doença Tay-Sachs infantil, incluindo hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. Organomegalia e anomalias esqueléticas são distintas da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico é feito por medição de Hex-A e B, assim como por análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada pela neurodegeneração progressiva, que começa dentro de poucos meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas são semelhantes à doença de Tay-Sachs, incluindo uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras e hipotonia. A presença de organomegalia distingue a DNP da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): uma doença no armazenamento lisossómico e de glicogénio causada, por deficiência de alfa-glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos de doença de Pompe, com inícios e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise molecular genética. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
• Doença de Fabry: uma doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA). A deficiência resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias envolvendo mãos e pés, lesões cutâneas purpúreas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática GLA. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
• Doença de Gaucher (DG): doença de armazenamento lisossômico causada por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, que resulta no acúmulo de glucocerebrosidase. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda de habilidades motoras, hipotonia, dificuldades de alimentação e morte antes até aos 3 anos de idade. A hepatoesplenomegalia torna a DG distinta da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da beta-glucosidase ácida e confirmado com análise genética. O tratamento é de suporte.