Trastornos del Metabolismo de los Ácidos Grasos

Los trastornos de oxidación de ácidos grasos son un grupo de afectaciones genéticas causadas por interrupciones en la beta-oxidación o en la ruta de transporte de carnitina. Estas interrupciones conducen a una incapacidad para metabolizar los ácidos grasos. Todos los tipos de trastornos de oxidación de ácidos grasos son autosómicos recesivos. Debido a la incapacidad del cuerpo para descomponer los ácidos grasos, estas grasas se acumulan en el hígado y otros órganos internos. La presentación clínica de cada trastorno varía, pero comúnmente incluyen hipoglucemia, cardiomiopatía, encefalopatía, convulsiones, miopatía y disfunción hepática. La evaluación en neonatos puede detectar estas enfermedades y, por lo general, se realiza la secuenciación del ADN para confirmar el diagnóstico. El tratamiento incluye cambios en la dieta o suplementos de los sustratos.

Última actualización: Jun 13, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Presentación Clínica

Diagnóstico y Tratamiento

Comparación de los Trastornos de Oxidación de Ácidos Grasos

Referencias

Descripción General

Definición

Los trastornos de la oxidación de ácidos grasos son errores congénitos del metabolismo que interrumpen la beta-oxidación mitocondrial o el transporte de ácidos grasos a través de la vía de transporte de carnitina.

Tipos y clasificación

Trastornos de la beta oxidación:
- Deficiencia de acil-coenzima A (CoA) deshidrogenasa de cadena corta
- Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
- Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
- Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
- Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa
- Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
Trastornos del transporte de carnitina:
- Deficiencia del transportador de carnitina
- Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 1
- Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa
- Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2

La carnitina transporta ácidos grasos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Los problemas con este proceso conducen a trastornos del metabolismo de los ácidos grasos.
CoA: coenzima A
Imagen: “Acyl-CoA from cytosol to the mitochondrial matrix” por Slagt. Licencia: CC0 1.0

Epidemiología

Incidencia: aproximadamente 1 en 5 000–10 000 nacidos vivos
La más común es la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
Todos son trastornos autosómicos recesivos
Afectan tanto a niños como a niñas

Fisiopatología

La fisiopatología exacta varía según la deficiencia, pero hay varias consecuencias generales al interrumpir el proceso de oxidación de ácidos grasos:

Reducción del suministro de energía:
- Los ácidos grasos se metabolizan para obtener energía en múltiples tejidos, particularmente en estados de ayuno
- Incapacidad para usar los ácidos grasos → el cuerpo usa reservas de glucosa reservadas normalmente para tejidos vitales (e.g., cerebro) → hipoglucemia
- Algunos tejidos (e.g., músculo esquelético, corazón) usan ácidos grasos en el estado de alimentación → pérdida de esta fuente de energía → manifestaciones clínicas
Acumulación de metabolitos de ácidos grasos:
- Al no poder progresar a través del proceso de oxidación beta, los metabolitos de ácidos grasos pueden acumularse (particularmente dentro de las mitocondrias)
- Algunos metabolitos pueden ser tóxicos → disfunción mitocondrial → disfunción de tejidos y órganos

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Defects of Fatty Acid Oxidation

Presentación Clínica

La presentación y la gravedad varían según el trastorno. Sin embargo, hay signos y síntomas comunes:

Sistémicos:
- Fiebre
- Disminución del apetito
- Trastornos en el desarrollo
Neurológicos:
- Somnolencia extrema
- Cambios en el comportamiento
- Estado de ánimo irritable
- Discapacidad intelectual
- Encefalopatía
- Convulsiones
- Neuropatía periférica
Gastrointestinales:
- Náuseas y vómitos
- Diarrea
Las anomalías hepáticas son comunes en bebés y niños:
- Hepatomegalia
- Disfunción hepática
Musculares:
- Mialgia
- Rabdomiolisis que puede ocurrir en niños mayores y adultos jóvenes.
Cardíacos:
- La miocardiopatía puede ser la presentación inicial en el período neonatal
- Arritmia
Otros:
- Hipoglucemia
- Degeneración de la retina

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

La evaluación neonatal detecta la mayoría de los casos en los países desarrollados.
Confirmado con:
- Perfil de acilcarnitina en plasma
- Niveles de carnitina total y libre
- Las pruebas de ADN proporcionan el diagnóstico final
Evaluación de laboratorio de apoyo (puede variar según el trastorno):
- ↓ Glucosa y cetonas (hipoglucemia no cetósica)
- Acidosis metabólica
- ↑ Transaminasas
- ↑ Amoníaco
- ↑ Creatina cinasa

Tratamiento

Las opciones de tratamiento más frecuente incluye:

Tratamiento de emergencia por descompensación: líquidos IV con dextrosa
Modificación dietética:
- Evitar el ayuno
- Merienda con alimentos bajos en grasa
- Dieta alta en carbohidratos
La suplementación puede ser útil en algunos trastornos:
- L-carnitina
- El aceite de triglicéridos de cadena media y la triheptanoína son terapias de sustrato para los trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga

Pronóstico

Los trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga se asocian con una mayor mortalidad:
- Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
- Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
- Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2
- Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa
Las personas diagnosticadas a través de la evaluación neonatal (a diferencia de la evaluación clínica) tienden a tener mejores resultados.

Comparación de los Trastornos de Oxidación de Ácidos Grasos

**Tabla: Comparación de los Trastornos de Oxidación de Ácidos Grasos**
Tipo	Causa	Presentación clínica
Deficiencia en el transporte de la carnitina	Mutación en SLC22A5 Transportador defectuoso responsable de mover la carnitina a las células (deficiencia de carnitina en las células) Dificultad para mover los ácidos grasos hacia las mitocondrias	Asintomático a letal Encefalopatía Disfunción hepática Hiperamonemia Debilidad del músculo esquelético Hipoglucemia Cardiomiopatía
Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa	Mutación en SLC25A20 Translocasa carnitina-acilcarnitina defectuosa Dificultad para mover los ácidos grasos hacia las mitocondrias	Convulsiones Hipoglucemia Hepatomegalia Hiperamonemia Debilidad del músculo esquelético Cardiomiopatía Arritmia ventricular Muerte súbita infantil
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa IA	Mutación en CPT1A Defecto en la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1 Dificultad para mover los ácidos grasos hacia las mitocondrias	Hipoglucemia Disfunción/insuficiencia hepática Encefalopatía hepática Niveles elevados de carnitina
Carnitina palmitoiltransferasa II	Mutación en CPT2 Defecto en la enzima carnitina palmitoiltransferasa 2 Dificultad para mover ácidos grasos a las mitocondrias	Forma adulta leve a grave: Intolerancia al ejercicio Rabdomiólisis Insuficiencia renal Forma neonatal: Hipotonía Cardiomiopatía Arritmia Convulsiones Facies dismórficas Quistes renales Malformaciones cerebrales Muerte
Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa	Mutaciones en ETFA, ETFB, ETFDH Defecto en la cadena de transporte de electrones No puede aceptar electrones de varias enzimas acil-CoA deshidrogenasa Interrumpe la beta-oxidación	Inicio neonatal: Anomalías congénitas Rasgos dismórficos Cardiomiopatía Muerte Inicio tardío: Vómitos Deshidratación Hipoglucemia Acidosis metabólica Disfunción hepática Miopatía del músculo esquelético
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga	Mutación en ACADVL Niveles inadecuados de la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga Incapaz de catalizar el paso inicial en la beta-oxidación	Hipoglucemia Letargo Disfunción hepática Cardiomiopatía Miopatía esquelética Rabdomiólisis Muerte
Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga	Mutaciones en el gen HADHA Niveles inadecuados de la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación	Letargo Hipoglucemia Hipotonía Disfunción hepática Colestasis Miopatía esquelética Rabdomiólisis Neuropatía periférica Retinopatía Cardiomiopatía Coma Muerte
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media	Mutación en ACADM Niveles inadecuados de la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena media Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación	Hipoglucemia Disfunción hepática Hiperamonemia Letargo Convulsiones Muerte
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta	Mutaciones en ACADS Deficiencia de la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación	Asintomático
Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta	Mutación en HADH Deficiencia en la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación	Hipoglucemia (hiperinsulinismo) Convulsiones Discapacidad intelectual

AG: ácido graso

Referencias

Merritt, J. L., Norris, M., Kanungo, S. (2018). Fatty acid oxidation disorders. Annals of Translational Medicine 6(24):473. https://doi.org/10.21037/atm.2018.10.57
Merritt, J.L., Vockley, J. (2020). Overview of fatty acid oxidation disorders. UpToDate. Retrieved October 31, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-fatty-acid-oxidation-disorders
Vockley, J. (2020). Specific fatty acid oxidation disorders. UpToDate. Retrieved October 31, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/specific-fatty-acid-oxidation-disorders
Merritt, J.L., MacLeod, E., Jurecka, A. et al. (2020). Clinical manifestations and management of fatty acid oxidation disorders. Rev Endocr Metab Disord 21:479–493. https://doi.org/10.1007/s11154-020-09568-3
Shekhawat, P., Matern, D., Strauss, A. (2005). Fetal fatty acid oxidation disorders, their effect on maternal health and neonatal outcome: impact of expanded newborn screening on their diagnosis and management. Pediatr Res 57:78–86. https://doi.org/10.1203/01.PDR.0000159631.63843.3E
Demczko, M. (2020). Beta-oxidation cycle disorders. MSD Manual Professional Version. Retrieved October 31, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/beta-oxidation-cycle-disorders#v25253815

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