Trastornos del Almacenamiento de Glucógeno

Descripción General

Definición

Los trastornos del almacenamiento de glucógeno son defectos genéticos que causan deficiencias enzimáticas que resultan en enfermedades del hígado, músculo o corazón, desde depósitos anormales de glucógeno en los tejidos y episodios de hipoglucemia (en la mayoría de las enfermedades), ya que el cuerpo no puede usar el glucógeno como fuente de energía.

Epidemiología

• En general, aproximadamente 1 caso por cada 20 000–40 000 nacidos vivos en los Estados Unidos
• Incidencia de trastorno del almacenamiento de glucógeno I: 1 de cada 100 000 nacimientos
  • Incidencia 1 de cada 20 000 judíos asquenazíes
  • Afecta a ambos sexos por igual
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno III más frecuente en personas de ascendencia judía del norte de África
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno VI más común en la población menonita del Viejo Orden que en la población general

Clasificación

• Trastorno del almacenamiento de glucógeno 0: deficiencia de glucógeno sintasa
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno I (enfermedad de von Gierke): falta de la enzima glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa)
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno II (enfermedad de Pompe): deficiencia de la enzima alfa-1,4-glucosidasa
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno III (enfermedad de Cori): deficiencia de enzima desramificante de glucógeno
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno IV (enfermedad de Andersen): deficiencia de la enzima ramificadora de glucógeno
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno V (enfermedad de McArdle): deficiencia de glucógeno fosforilasa muscular
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno VI (enfermedad de Hers): deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno VII (enfermedad de Tarui): deficiencia de fosfofructoquinasa
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno IX: deficiencia de fosforilasa quinasa
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno X: deficiencia de fosfoglicerato mutasa
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno XI: deficiencia de lactato deshidrogenasa (LDH) muscular
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno XII: deficiencia de aldolasa A
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno XIII: deficiencia de beta-enolasa
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno XV: deficiencia de glucogenina-1

Enfermedad de Von Gierke

El trastorno por almacenamiento de glucógeno I (enfermedad de von Gierke) es causado por mutaciones que conducen a deficiencias enzimáticas; estos dan como resultado un exceso de glucógeno y acumulación de grasa en los tejidos e hipoglucemia.

Etiología

• Ambos son autosómicos recesivos
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno tipo 1a:
  • Mutación en el gen G6PC → deficiencia de la enzima G6Pasa en el 80% de los pacientes
  • Una mutación en el gen SLC37A4 provoca la misma deficiencia en el 20% restante.
• Trastorno del almacenamiento de glucógeno tipo 1b: mutación en el transportador de glucosa-6-fosfato

Presentación clínica

• Generalmente similar entre ambos tipos
• El tipo Ib también se asocia con:
  • Neutropenia crónica
  • Infecciones bacterianas recurrentes
  • Úlceras mucosas orales e intestinales
• Manifestaciones:
  • Principalmente relacionado con problemas hepáticos:
    • Hipoglucemia
    • Hepatomegalia
  • Retraso en el crecimiento y la pubertad
  • Diarrea causada por pseudocolitis; esteatorrea
  • Epistaxis por alteración de la función plaquetaria
  • Distensión abdominal
  • Mejillas redondas (causadas por depósitos de grasa)
  • Xantomas en extremidades por hiperlipidemia
  • Úlceras aftosas
  • Hiperlipidemia

Diagnóstico

• Estudios de laboratorio después de un ayuno monitoreado:
  • Hipoglucemia
  • Acidosis láctica
  • Insulina baja
  • ↑ Ácidos grasos y beta-hidroxibutirato
  • ↑ Glucagón
  • ↑ Cortisol
  • ↑ Hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés)
• El glucagón y la epinefrina no logran aumentar el nivel de glucosa en sangre
• Biopsia de hígado con prueba genética o ensayo para el nivel de G6Pasa

Tratamiento

• Comidas y meriendas frecuentes para prevenir la hipoglucemia
  • Infusión gástrica nocturna continua
  • Alimentación nocturna (maicena)
• Evitación dietética de galactosa y fructosa (requieren G6Pasa para el metabolismo)
• Alopurinol para la hiperuricemia

Complicaciones

• Hipertensión
• Cálculos o insuficiencia renal
• Gota
• Convulsiones
• Dificultad respiratoria por acidosis metabólica
• Adenoma hepático

Pronóstico

• El diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden dar como resultado un crecimiento y una pubertad normales.
• Las mujeres afectadas han tenido embarazos y partos exitosos.

Enfermedad de Pompe

El trastorno de almacenamiento de glucógeno II (enfermedad de Pompe) es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo causado por una variante patogénica en GAA. El defecto da como resultado una deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa, con la consiguiente acumulación de glucógeno en el músculo cardíaco y esquelético.

Presentación clínica

• Inicio infantil:
  • Parte del panel de tamizaje de recién nacidos en muchos estados de los Estados Unidos
  • Inicio antes de los 12 meses de edad con:
    • Hipotonía
    • Debilidad muscular generalizada
    • Dificultades de alimentación
    • Retraso en el crecimiento
    • Dificultad respiratoria
    • Fatiga por miocardiopatía hipertrófica
• Inicio tardío:
  • Después de los 12 meses de edad (o antes de los 12 meses de edad sin cardiomiopatía)
  • Caracterizado por:
    • Debilidad muscular proximal
    • Insuficiencia respiratoria
    • Sin afectación cardiaca significativa
• Sin hipoglucemia (como en el trastorno del almacenamiento de glucógeno I); este trastorno afecta principalmente a los músculos y al corazón

Diagnóstico

• Pruebas en recién nacidos de la actividad de la enzima alfa-glucosidasa ácida en gotas de sangre seca
• Confirmación por variantes patogénicas en GAA en pruebas de genética molecular

Tratamiento

• Tratamiento de reemplazo enzimático con alglucosidasa alfa
  • Reduce la muerte en el 79%–95%
  • Reduce la necesidad de ventilación invasiva
  • Mejora la cardiomiopatía y las habilidades motoras
• Apoyo respiratorio si es necesario: presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP, por sus siglas en inglés), BiPap y/o traqueotomía
• Terapia física y ocupacional para la debilidad muscular
• Asesoramiento genético para familias
• Prevenir las complicaciones secundarias al:
  • Tratar las infecciones de manera agresiva
  • Mantener las vacunas al día
  • Profilaxis para virus sincitial respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés): palivizumab hasta los 2 años
• Monitoreo de rutina:
  • Estado respiratorio, cardiovascular y musculoesquelético
  • Nutrición y alimentación
  • Función renal
  • Pruebas de audición para la pérdida auditiva neurosensorial
• Evitar circunstancias perjudiciales:
  • Agotamiento de volumen
  • Exposición a la infección
  • Agentes que empeoran la obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo:
    • Digoxina
    • Inotropos
    • Diuréticos
    • Agentes reductores de la poscarga
• Estrategias experimentales de terapia génica: actualmente en desarrollo

Pronóstico

• Inicio infantil:
  • Muerte por insuficiencia cardíaca antes de 1 año si no se trata
  • La terapia de reemplazo enzimático mejora la supervivencia.
• Enfermedad de aparición tardía:
  • Si se diagnostica en la infancia → supervivencia hasta los 30 años
  • Si se diagnostica en la adultez → supervivencia hasta los 50–60 años de edad

Enfermedad de Cori

El trastorno de almacenamiento de glucógeno III (enfermedad de Cori) es causado por una deficiencia en las enzimas desramificadoras de glucógeno y conduce a la deposición de glucógeno en el hígado, músculos y corazón.

Etiología

• Mutación en amilo-alfa-1,6-glucosidasa (enzima desramificadora)
• Autosómica recesiva

Presentación clínica

• Los síntomas comienzan en los 1ros años de vida.
• Hipoglucemia
• Hepatomegalia, enzimas hepáticas elevadas
• Cardiomegalia

Diagnóstico

• Niveles elevados de creatina quinasa
• Músculo de biopsia hepática
• Análisis genético

Tratamiento

• Dietético: dieta rica en proteínas
• Medicamentos
  • Glucosa intravenosa si es necesario
  • Vitamina D para prevenir enfermedades óseas
• Referencias: consulta nutricional
• Cirugía: trasplante hepático para casos graves

Complicaciones

• Adenomas y carcinomas hepáticos
• Arritmias cardíacas
• Ovarios poliquísticos sin impacto en la fertilidad (es posible un embarazo exitoso)

Enfermedad de McArdle

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno V (enfermedad de McArdle), también conocida como deficiencia de miofosforilasa, es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en la isoforma muscular de la fosforilasa (glucógeno fosforilasa muscular o PYGM) ubicada en 11q13.

Presentación clínica

• Los síntomas comienzan en la niñez entre la infancia y los 11 años de edad; el diagnóstico a menudo se retrasa hasta la adultez.
  • Dolor muscular y calambres inducidos por el ejercicio en los 1ros minutos
  • “2do aliento”:
    • Después de un breve ejercicio que causa dolor, se puede reanudar con poca o ninguna molestia
    • Ocurre después de los 1ros 10 minutos de esfuerzo debido a la utilización de fuentes de energía alternativas (e.g., ácidos grasos)
  • A menudo mal diagnosticados como “dolores de crecimiento”—trastornos psicológicos u otros reumáticos/neuromusculares
• Rabdomiólisis → lesión renal aguda por mioglobinuria
• Hallazgos de laboratorio:
  • Mioglobinuria
  • Creatina quinasa elevada

Diagnóstico

• Prueba de ejercicio de antebrazo
  • Prueba no isquémica de empuñaduras de 1 segundo cada dos segundos durante 1 minuto
  • Una curva de lactato venoso plana con un aumento de amoníaco es diagnóstica.
• Biopsia muscular:
  • La tinción histológica muestra una falta de miofosforilasa.
  • Puede tener hasta un 10% de actividad enzimática residual normal
  • Una biopsia también puede mostrar fibras en regeneración con una isoenzima fetal que es inmunológicamente diferente de la fosforilasa muscular madura.
• Pruebas genéticas (secuenciación de ADN): mutaciones en el gen PYGM

Tratamiento

• Ejercicio supervisado para aumentar gradualmente la capacidad de ejercicio
• Beneficio mínimo en la tolerancia al ejercicio con:
  • Dieta rica en carbohidratos o sacarosa oral
  • Suplementación con creatina (controvertido)

Complicaciones

• Insuficiencia renal
• Síndrome compartimental

Cuadro Comparativo