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Trastornos Congénitos del Desarrollo Sexual

Trastornos Congénitos del Desarrollo Sexual

El término "trastornos del desarrollo sexual" se refiere a un grupo de afecciones caracterizadas por un desarrollo sexual atípico en un individuo, que puede implicar anomalías en la estructura y/o función de los órganos reproductores internos y/o los genitales externos. El desarrollo sexual típico comienza con el sexo cromosómico (e.g., 46,XY o 46,XX), que determina la diferenciación sexual de las gónadas (e.g., testículos u ovarios), que segregan hormonas que determinan el fenotipo (e.g., masculino o femenino). La mayoría de los trastornos del desarrollo sexual se deben a anomalías en cromosomas, enzimas o receptores específicos. El diagnóstico suele consistir en analizar el cariotipo y los niveles hormonales específicos. El tratamiento puede ser complejo y a menudo incluye psicoterapia, terapia de sustitución hormonal y/o cirugía.

Última actualización: Jul 18, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Visión General del Desarrollo Sexual

Definición

Los trastornos del desarrollo sexual son un grupo de condiciones caracterizadas por un desarrollo sexual atípico en un individuo, que implica anormalidades en la estructura y/o función de los órganos reproductores internos y/o de los genitales externos.

Visión general del desarrollo sexual típico

  • Sexo cromosómico → determina el sexo gonadal → determina el sexo fenotípico.
  • Hasta las 6 semanas de gestación, el desarrollo del sexo es idéntico y no binario. Las estructuras en desarrollo incluyen:
    • Gónadas no binarias, bipotentes e indiferenciadas
    • Conductos de Wolff y de Müller (ambos están presentes en ambos sexos inicialmente)
    • Seno urogenital
    • El tubérculo genital, el pliegue labioescrotal y los pliegues genitales
  • Los genes presentes en la fecundación determinarán cómo se diferencian las gónadas bipotentes en desarrollo (e.g., en un testículo o en un ovario).
  • Las gónadas en desarrollo segregarán entonces hormonas:
    • La presencia y/o ausencia de hormonas específicas determinará la diferenciación de las estructuras restantes.
    • En general, los órganos y estructuras femeninos son el fenotipo «por defecto» si no hay genes y hormonas específicos que estimulen la diferenciación masculina.

Órganos y características sexuales

  • Las gónadas se desarrollan en función del cariotipo/los genes presentes.
    • Testículos:
      • Se desarrollan cuando la región del cromosoma Y que determina el sexo (gen SRY) está presente
      • Secretan testosterona y hormona antimülleriana
    • Los ovarios se desarrollan cuando el cromosoma X está presente y/o el SRY está ausente.
    • Ovotestis: una gónada que contiene tejido ovárico y testicular que se encuentra en pacientes con hermafroditismo verdadero
  • Las estructuras wolffianas se diferencian de los conductos wolffianos (mesonéfricos) en presencia de testosterona:
    • Epidídimo
    • Conductos deferentes
    • Vesículas seminales
    • Conductos eyaculatorios
  • Las estructuras müllerianas se diferencian de los conductos müllerianos (paramesonéfricos) cuando la hormona antimülleriana está ausente:
    • Útero
    • Trompas de Falopio
    • ⅓ superior de la vagina
  • Los genitales externos se desarrollan a partir del tubérculo genital indiferenciado, el pliegue labioescrotal y los pliegues genitales en función de la presencia o ausencia de testosterona.
    • Hombre: testosterona → pene y escroto
    • Mujer: falta de testosterona → clítoris, labios mayores, labios menores.
  • Los caracteres sexuales secundarios se desarrollan en función del entorno hormonal en la pubertad.
    • Características androgénicas: debido a la presencia de testosterona y/o dihidrotestosterona (DHT)
      • Vello púbico y axilar
      • Vello facial y corporal de distribución y calidad androgénica (oscuro y grueso)
      • Engrosamiento de la voz
      • ↑ Masa muscular
    • Las características estrogénicas son el resultado de la presencia de estrógenos:
      • Desarrollo de las mamas
      • Ensanchamiento de las caderas
Sex differentiation

Diferenciación de sexos

Imagen por Lecturio.
Phenotypic differentiation of the external genitalia in male and female embryos

Diferenciación fenotípica de los genitales externos en embriones masculinos y femeninos

Imagen por Lecturio.

Desarrollo masculino típico

El desarrollo masculino comienza debido a la presencia de la región determinante del sexo del gen del cromosoma Y (gen SRY).

  • El gen SRY→ produce la proteína SRY (también conocida como factor determinante de los testículos):
    • Estimula la diferenciación de la gónada bipotente en testículos.
    • Estimula el desarrollo de:
      • Túbulos seminíferos
      • Células de Leydig
      • Células de Sertoli
    • Suprime la diferenciación de los ovarios.
  • Los testículos secretan:
    • Hormona antimülleriana
    • Testosterona
    • DHT
  • Las hormonas anteriores causan:
    • Estimulación de los conductos de Wolff (alrededor de la 8.va semana) para que se diferencien en epidídimo, conductos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores
    • Regresión de los conductos müllerianos
    • Diferenciación de la próstata y los genitales externos
  • El proceso de diferenciación se completa en gran medida a las 12 semanas de gestación.
Desarrollo masculino

Desarrollo masculino

DHT: Dihidrotestosterona
Imagen por Lecturio.
Sex determination in humans

Determinación del sexo en el ser humano:
El cromosoma Y incluye el gen SRY (Sex-determining Region Y) que codifica el factor determinante de los testículos (TDF), lo que hace que las gónadas embrionarias se conviertan en testículos (gónadas masculinas) y den lugar a un desarrollo masculino.
En ausencia de la proteína TDF (es decir, sin cromosoma Y), las gónadas embrionarias se convierten en ovarios (gónadas femeninas).
Las hembras poseen 2 copias del cromosoma X (XX);
Los hombres poseen 1 cromosoma X y 1 Y (más corto) (XY).

Imagen por Lecturio.

Desarrollo femenino típico

  • El desarrollo del ovario a partir de la gónada bipotente requiere:
    • Ausencia de SRY (lo que impide la diferenciación a testículos)
    • Presencia de varios genes que se encuentran en el cromosoma 1, entre ellos:
      • WNT4
      • R espondina 1 (Rspo1)
    • Comienza alrededor de las 10 semanas de gestación.
  • La diferenciación y el desarrollo de los conductos müllerianos y los genitales externos se producen cuando los andrógenos testiculares y la hormona antimülleriana están ausentes.
  • Los embriones se desarrollan en el «entorno hormonal femenino» dentro de su madre; por lo tanto, no está claro si las hormonas producidas por el feto son necesarias para su desarrollo.

Videos relevantes

6:06
Development of the Indifferent Gonad and Ducts
7:44
Ovaries and Paramesonephric Ducts
4:46
Testes and Mesonephric Ducts
5:57
Development of External Genitalia
6:12
Hormonal Effects on External Genitalia

Resumen de los Trastornos Comunes del Desarrollo Sexual

Tabla: Trastornos comunes del desarrollo sexual
Trastorno Fisiopatología Puntos clave
Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
  • Disminución o ausencia de respuesta a los andrógenos
  • Debido a mutaciones que afectan a la cantidad o función de los receptores de andrógenos
  • ↑↑ Niveles de testosterona en suero
  • Los individuos afectados son 46,XY.
  • Genitales fenotípicamente femeninos
  • Testículos presentes (no descendidos)
  • No hay estructuras müllerianas.
  • Se presenta típicamente en la adolescencia como amenorrea primaria, mamas bien desarrolladas y vello púbico escaso.
Deficiencia de 5α-reductasa
  • La mutación por pérdida de función en el gen de la 5α-reductasa impide la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT).
  • Testosterona normal o ↑ con ↓ DHT
  • Los individuos afectados son 46,XY.
  • Virilización alterada in utero → genitales ambiguos al nacer
  • Testículos presentes
  • No hay estructuras müllerianas.
Deficiencia de aromatasa
  • ↓ Aromatasa → ↓ conversión de testosterona en estrógeno
  • Los individuos tendrán:
    • ↓ Estrógeno
    • ↑ Testosterona
  • Individuos 46,XX:
    • Estructuras müllerianas presentes
    • Genitales virilizados/ambiguos
    • Amenorrea primaria, sin desarrollo mamario, vello púbico normal
  • Individuos 46,XY:
    • Estructuras wolffianas normales y genitales fenotípicamente masculinos
    • Puede tener testículos no descendidos, baja libido y/o problemas de fertilidad.
  • Todos son propensos a los efectos de ↑ testosterona (e.g., problemas de fertilidad, dislipidemia, intolerancia a la glucosa).
Hiperplasia suprarrenal congénita
  • Debido a deficiencias en 1 de las enzimas implicadas en la vía de la esteroidogénesis
  • La deficiencia de 21-hidroxilasa es, por mucho, la más común.
  • Los sustratos intermedios se desvían hacia la producción de testosterona (véase el siguiente diagrama).
  • Conduce a ↓ cortisol, ↓ aldosterona, ↑ ACTH y ↑ testosterona.
  • Individuos 46,XX:
    • Estructuras müllerianas presentes
    • Genitales virilizados/ambiguos
  • Individuos 46,XY:
    • Estructuras wolffianas normales y genitales fenotípicamente masculinos
    • Crisis de pérdida de sal (1‒2 semanas de vida)
    • Virilización temprana
  • Todos son propensos a los efectos del ↑ de la testosterona y a los tumores suprarrenales.
Síndrome de Kallmann
  • Disminución de la secreción o falta de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
  • Conduce a la ausencia de todas las hormonas sexuales.
  • Afecta a ambos sexos.
  • Puede deberse a mutaciones en diversos genes.
  • Presenta ausencia de desarrollo sexual en la pubertad por falta de hormonas sexuales.
  • Hallazgo clave: asociado a la anosmia (ausencia de sentido del olfato)
  • Pueden presentarse otras anomalías, como labio leporino/paladar hendido, pérdida de audición, sindactilia y agenesia renal.
Disgenesia gonadal 46,XX
  • Tejido ovárico no funcional → ↓↓ estrógeno
  • Debido a diversas mutaciones que afectan al desarrollo de los ovarios
  • Los individuos afectados son 46,XX.
  • Genitales fenotípicamente femeninos
  • Estructuras müllerianas presentes
  • Se presenta en la adolescencia con amenorrea primaria y ausencia de todos los caracteres sexuales secundarios.
Síndrome de Swyer
  • Individuos 46,XY con tejido gonadal no funcional → ↓ testosterona y ↓ estrógeno
  • La hormona antimülleriana y la testosterona no se secretan en el embrión en desarrollo → desarrollo del útero, la vagina y los genitales femeninos.
  • Las mutaciones pueden estar en un cromosoma X, Y (región SRY) o autosómico.
  • Genitales fenotípicamente femeninos
  • Estructuras müllerianas presentes
  • Los testículos no desarrollados se denominan «gónadas estriadas» → ↑ riesgo de tumores:
    • Gonadoblastoma
    • Disgerminoma
  • Se presenta en la adolescencia con amenorrea primaria y ausencia de todos los caracteres sexuales secundarios.
Hermafroditismo verdadero
  • Los pacientes tienen al menos una gónada ovótica que contiene tanto elementos ováricos y testiculares.
  • Puede tener un ovario o testículo normal en el lado contralateral.
  • El cariotipo puede ser 46,XX (aproximadamente el 80%), 46,XY o mosaico 46,XX/XY (poco frecuente).
  • Genitales externos ambiguos o normales al nacer
  • Las estructuras internas dependen de las gónadas adyacentes:
    • Las trompas de Falopio pueden desarrollarse junto a un ovario u ovotestis (60%‒70% de las veces).
    • El conducto deferente y el epidídimo se desarrollan junto al testículo.
    • El útero puede desarrollarse si hay un ovario.
Síndrome de Turner
  • Anomalía cromosómica con ausencia parcial o total de un cromosoma X
  • Se produce por la no disyunción durante la meiosis o la mitosis.
  • Los individuos afectados son 45,X0.
  • Genitales fenotípicamente femeninos
  • Estructuras müllerianas presentes
  • Aspecto característico que incluye baja estatura, cuello corto y ancho, tórax en forma de escudo y poco pelo
  • Múltiples anomalías médicas que afectan a los sistemas cardíaco, renal, reproductivo, esquelético y linfático
  • Es la causa más común de amenorrea primaria.
Síndrome de Klinefelter
  • Anomalía cromosómica caracterizada por 1 o más cromosomas X en un cariotipo masculino
  • Más comúnmente 47,XXY
  • Otros cariotipos posibles: 48,XXXY y 48,XXYY
  • ↓ Testosterona y ↑ estrógeno en comparación con los niveles típicos en los hombres.
  • Genitales fenotípicamente masculinos
  • Estructuras wolffianas presentes; estructuras müllerianas ausentes
  • Se presenta en la adolescencia con testículos pequeños, ↓ vello corporal, ginecomastia e infertilidad.
  • La causa más común de hipogonadismo en los hombres.
Deficiencia de 21-hidroxilasa

Deficiencia de 21-hidroxilasa:
Esquema de la fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa

Imagen por Lecturio.

Videos relevantes

8:29
Sex Chromosomes
4:08
Chromosomal and Gonadal Sex: Inconsistencies
6:36
46,XY Karyotype: Disorders
4:40
46,XX Karyotype: Disorders

Principios Diagnósticos

El diagnóstico diferencial de los trastornos del desarrollo sexual suele incluir muchas de las afecciones mencionadas anteriormente. A continuación se indica el abordaje diagnóstico general para ayudar a determinar el diagnóstico adecuado.

Exploración

  • Exploración genital:
    • Los genitales ambiguos probablemente se deban al ↑ de testosterona/DHT en individuos sin SRY (e.g., 46,XX) o a la ↓ de testosterona en individuos con SRY (e.g., 46,XY).
    • Evaluar el tamaño y el descenso de los testículos
  • Examen pélvico interno en individuos fenotípicamente femeninos:
    • ¿Es visible el cuello uterino?
    • ¿Es el útero palpable?
  • Evaluación de los caracteres sexuales secundarios en adolescentes/adultos:
    • Desarrollo de las mamas = presencia de estrógenos
    • Vello púbico y axilar = presencia de testosterona
    • Vello facial/corporal, engrosamiento de la voz = presencia de testosterona
  • Buscar hallazgos asociados a síndromes específicos (e.g., cuello ancho y corto en el síndrome de Turner)
Androgen insensitivity syndrome

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos:
Una paciente de 30 años con amenorrea primaria. En el examen, se observan mamas bien desarrolladas y ausencia de vello púbico, lo que indica una exposición a estrógenos sin una exposición significativa a la testosterona.

Imagen: “Complete androgen insensitivity syndrome or testicular feminization: Review of literature based on a case report” por The Pan African Medical Journal. Licencia: CC BY 2.0
Female with turner syndrome

Rasgos característicos de una mujer con síndrome de Turner

Imagen por Lecturio.

Laboratorio

  • Cariotipo con FISH para evaluar la presencia o ausencia del gen SRY
  • Testosterona:
    • Disminuida en los síndromes de Kallmann, Swyer y Klinefelter
    • Aumentada o normal en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, la deficiencia de 5α-reductasa, la deficiencia de aromatasa y la hiperplasia suprarrenal congénita
  • DHT:
    • Disminuida en la deficiencia de 5α-reductasa
    • Aumentada en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos
  • Hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH):
    • Disminuida en el síndrome de Kallmann (debido a la ↓ de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH))
    • Aumentada en la disgenesia gonadal 46,XX y en el síndrome de Swyer (función GnRH normal con gónadas que no responden)
  • 17-Hidroxiprogesterona: ↑ en la hiperplasia suprarrenal congénita

Estudios de imagen

Ultrasonido pélvico vía abdominal para evaluar los órganos internos:

  • Presencia o ausencia de útero
  • Evaluación de las gónadas

Considere la posibilidad de obtener imágenes de los riñones y del tracto urinario, ya que las anomalías en los órganos reproductores se asocian frecuentemente con anomalías renales/urinarias.

Principios del Tratamiento

  • Factores que afectan el tratamiento:
    • Edad de presentación (lactante, adolescente o adulto)
    • Identidad de género y preferencias del paciente
    • Estado hormonal
  • Psicoterapia/consejo: Todos los pacientes (y potencialmente los miembros de la familia) deben ser referidos a terapia.
  • Terapia de reemplazo hormonal puede estar indicada en pacientes con deficiencias hormonales (e.g., testosterona y/o estrógenos).
  • Cirugía:
    • Las gónadas anormales, especialmente los gonadoblastomas y los disgerminomas, suponen un alto riesgo de malignidad → se recomienda la escisión quirúrgica.
    • Cirugía reconstructiva o de reasignación

Referencias

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