Tipos de Mutaciones

Anormalidades Cromosómicas Numéricas

Las anomalías cromosómicas numéricas ocurren cuando hay una ganancia o pérdida de un cromosoma completo.

• También conocida como aneuploidía
• Involucra todos los genes en el cromosoma dado
• Muchos cánceres humanos están asociados con mutaciones cromosómicas.
• Suele ocurrir durante la mitosis o la meiosis debido a una división celular aberrante

La monosomía es la pérdida de 1 cromosoma (el par se convierte en 1 cromosoma):

• El síndrome de Turner es un ejemplo de monosomía:
  • Pérdida de 1 cromosoma sexual
  • Los individuos afectados presentan cuello corto y palmeado, orejas de implantación baja y baja estatura.
• El síndrome de Cri du chat es otro ejemplo de monosomía:
  • Deleción del brazo corto del cromosoma 5
  • Los individuos afectados presentan anomalías laríngeas.

La trisomía es la ganancia de 1 cromosoma (el par se convierte en 3 cromosomas):

• Síndrome de Patau (trisomía 13):
  • Causado por la no disyunción meiótica
  • Causa microcefalia, holoprosencefalia, polidactilia y defectos cardíacos congénitos
• Síndrome de Down (trisomía 21):
  • Causado por la no disyunción meiótica
  • Se presenta temprano en la vida como retraso en el desarrollo, retrasos en el crecimiento y facies características (cabeza plana, orejas externas anormales, ojos rasgados)

Mutaciones Puntuales

General

Una mutación puntual es una mutación que afecta solo a 1 nucleótido en una secuencia de ADN. El cambio del nucleótido puede conducir a los siguientes resultados:

• Mutación silenciosa
• Mutación sin sentido
• Mutación de sentido erróneo

Mutación silenciosa

• Un cambio en la secuencia de bases de nucleótidos que no cambia el aminoácido producido
• No cambia la función celular general
• Las mutaciones silenciosas pueden conducir a la diversidad genética dentro de una población y pueden considerarse beneficiosas para una especie.
• Las mutaciones silenciosas se han utilizado en un entorno de investigación para el desarrollo y la clonación de vacunas.

Mutación sin sentido

• Ocurre cuando un cambio en un solo par de bases provoca la sustitución de un aminoácido diferente en la proteína resultante
• Puede alterar el plegamiento de proteínas y afectar la función de las proteínas
• Un ejemplo de una enfermedad causada por una mutación sin sentido es la enfermedad de células falciformes:
  • Mutación dentro de la cadena beta de la hemoglobina
  • El 20avo nucleótido tiene una mutación de GAG a GTG.
  • El ácido glutámico se reemplaza con valina.

Mutación de sentido erróneo

• Una mutación en la que un codón que corresponde a 1 de los 20 aminoácidos especificados por el código genético se cambia a un codón de terminación de cadena, lo que provoca el truncamiento de la cadena de la proteína
• Fibrosis quística:
  • Causada por una mutación sin sentido del gen CFTR
  • Da como resultado una mucosidad espesa que conduce a dificultades respiratorias e infecciones recurrentes

Mutaciones de Cambio de Marco

• Resulta de la inserción o eliminación de bases de nucleótidos, cambiando el marco de lectura para el proceso de traducción
• El número de nucleótidos insertados o eliminados no debe ser divisible entre 3, ya que no se alteraría el marco de lectura y solo se codificaría 1 nucleótido más o menos.
• Da como resultado la alteración de todos los aminoácidos producidos después de la mutación
• Los errores que ocurren antes conducen a una mutación más severa.
• La enfermedad de Tay-Sachs es el ejemplo de un trastorno causado por una mutación del marco de lectura.

Mutaciones de Expansión

• También llamadas expansiones repetidas de trinucleótidos
• Típicamente causadas por deslizamiento durante la replicación o reparación del ADN
• Como regla general, cuanto mayor sea la expansión, más probable es que la expansión cause una enfermedad.
• Responsable de causar trastornos por repetición de trinucleótidos
• Ejemplos de expansiones repetidas de trinucleótidos:
  • Enfermedad de Huntington:
    • Enfermedad neurodegenerativa hereditaria
    • Causada por las repeticiones de citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen de la huntingtina
    • Por lo general, los síntomas se desarrollan entre la 4ta–6ta década de la vida.
    • Las capacidades físicas degeneran y los individuos afectados desarrollan demencia.
    • Las expansiones más grandes significan que las personas afectadas tienen un inicio de la enfermedad más grave y más temprano.
  • Síndrome de la X frágil:
    • Causado por repeticiones de citosina-guanina-guanina (CGG)
    • Clásicamente se presenta con una cara alargada y orejas grandes y prominentes
  • Ataxia de Friedreich:
    • Causada por repeticiones de guanina-adenina-adenina (GAA)
    • Se presenta en la infancia tardía con ataxia, síntomas neurológicos y disartria

Relevancia Clínica

• Enfermedad de Huntington: es una afeccion neurodegenerativa con una herencia autosómica dominante. Las personas afectadas suelen desarrollar síntomas a los 30, 40 o 50 años. La presentación clásica son movimientos involuntarios, afecciones psiquiátricas y problemas intelectuales. La enfermedad de Huntington es causada por la expansión repetida de trinucleótidos del triplete CAG en el gen de la Huntingtina. No existe cura para este trastorno y el tratamiento está dirigido a mejorar la calidad de vida.
• Enfermedad de Tay-Sachs: es una afección neurodegenerativa que se hereda de forma autosómica recesiva. La enfermedad de Tay-Sachs es causada por una mutación en la hexosaminidasa-A, lo que lleva a una acumulación de gangliósidos GM2. Existe una gran variación en la presentación de la enfermedad y los individuos pueden presentarla en cualquier momento desde los primeros años de vida hasta la adultez. Las características clínicas típicas son debilidad motora, cambios cognitivos e hipersensibilidad a los estímulos. En el examen físico, se encuentra que los individuos afectados tienen una mancha roja cereza en la mácula. El tratamiento es de soporte, ya que no existe cura para esta enfermedad.
• Enfermedad de células falciformes: es la enfermedad genética más común en los Estados Unidos La enfermedad de células falciformes tiene una herencia autosómica recesiva. La enfermedad de células falciformes es causada por una mutación en el gen de la hemoglobina beta con valina reemplazando al ácido glutámico. Las personas afectadas pueden ser asintomáticas o requerir hospitalización frecuente por complicaciones de la enfermedad. Las complicaciones de la enfermedad de células falciformes incluyen crisis vasooclusivas, síndrome torácico agudo, infecciones frecuentes, accidentes cerebrovasculares y embolias pulmonares. Si bien no existe una cura, las complicaciones de la enfermedad se tratan y previenen en la medida de lo posible.