Sulfonamidas y Trimetoprim

Clasificación

Los antibióticos sulfonamidas son medicamentos antimicrobianos que contienen un grupo funcional sulfonamida.

• El sulfametoxazol es el medicamento prototipo de esta clase.
• Otros antibióticos sulfonamidas son:
  • Sulfadiazina
  • Sulfisoxazol
• Muchas otras sulfonamidas no son antimicrobianas:
  • Sulfasalazina (para tratar la enfermedad de Crohn)
  • Sulfonilureas (agentes antidiabéticos como la glipizida)
  • Algunos diuréticos (e.g., acetazolamida, clortalidona, furosemida e hidroclorotiazida)
  • Algunos medicamentos antivirales y antirretrovirales
  • Algunos inhibidores de la COX-2

Medicamentos con un mecanismo de acción similar al de los antibióticos sulfonamidas (pero que no son técnicamente sulfonamidas):

• Trimetoprim
• Dapsona
• Pirimetamina

Medicamento combinados (actúan de forma sinérgica):

• Trimetoprim-sulfametoxazol (vendido comercialmente como Septra y Bactrim)
• Eritromicina-sulfisoxazol

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Los antibióticos sulfonamidas contienen un grupo funcional sulfonamida, que es un azufre unido a:

• 2 moléculas de oxígeno separadas, cada una a través de un doble enlace
• 1 nitrógeno
• 1 grupo R de cadena lateral

Mecanismo de acción

Las sulfonamidas, el trimetoprim, la dapsona y la pirimetamina interrumpen la síntesis del ácido fólico en los microbios.

• Síntesis del ácido fólico:
  • Dihidropteroato sintasa convierte el ácido paraaminobenzoico en dihidrofolato.
  • Dihidrofolato reductasa convierte el dihidrofolato en tetrahidrofolato.
  • Tetrahidrofolato que se utiliza para sintetizar purinas, que son necesarias para la síntesis del ADN.
  • Los seres humanos obtienen el tetrahidrofolato de la dieta, sin embargo los organismos unicelulares deben sintetizar el tetrahidrofolato.
• Sulfonamidas y dapsona:
  • Análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico
  • Compiten con el ácido paraaminobenzoico en la unión a la dihidropteroato sintasa bacteriana (inhibición competitiva) → bloquean la conversión del ácido paraaminobenzoico en dihidrofolato
  • ↓ Dihidrofolato → ↓ tetrahidrofolato → las bacterias no pueden sintetizar purinas → se interrumpe la síntesis del ADN bacteriano
• Trimetoprim y pirimetamina:
  • Inhiben la dihidrofolato reductasa:
    • Trimetoprim: se une selectivamente a la dihidrofolato reductasa bacteriana
    • Pirimetamina: se une selectivamente a la dihidrofolato reductasa parasitaria
  • Bloquean la formación de tetrahidrofolato a partir de dihidrofolato
  • ↓ Dihidrofolato → ↓ tetrahidrofolato → las bacterias no pueden sintetizar purinas → se interrumpe la síntesis del ADN bacteriano
• Los medicamentos son bacteriostáticos cuando se administran de forma independiente, pero son bactericidas cuando se administran en combinación:
  • Trimetoprim-sulfametoxazol
  • Sulfadiazina + pirimetamina

Mecanismo de resistencia

• Algunas bacterias utilizan folato exógeno → no dependen de la síntesis de folato a partir de ácido paraaminobenzoico → no son susceptibles a las sulfonamidas
• Mutaciones que conducen a la sobreproducción de sustratos o enzimas:
  • ↑ Ácido paraaminobenzoico → resistencia a las sulfonamidas
  • ↑ Dihidrofolato reductasa → resistencia al trimetoprim
• Las mutaciones y/o los plásmidos codifican genes con un sitio de unión al medicamento alterado → ↓ afinidad:
  • Dihidropteroato sintetasa con baja afinidad por las sulfonamidas
  • Dihidrofolato reductasa con baja afinidad al trimetoprim
• Afectan la permeabilidad a los medicamentos

Farmacocinética

Distribución

• Trimetoprim-sulfametoxazol:
  • Localizaciones:
    • Oído medio
    • Esputo y secreciones bronquiales
    • Fluidos prostáticos y vaginales
    • LCR
    • Atraviesa la placenta (teratogénico)
  • El trimetoprim es más liposoluble que el sulfametoxazol → formulado en una proporción 1:5, resultando en una concentración óptima para un efecto sinérgico
• Pirimetamina:
  • Riñones
  • Pulmón
  • Hígado
  • Bazo

Absorción, metabolismo y eliminación

• Absorción: generalmente bien absorbidas por vía oral
• Unión a proteínas: todos están unidos a proteínas (entre 40%–90%):
  • Sulfametoxazol: 70%
  • Trimetoprim: 45%
  • Dapsona: 70%–90%
  • Pirimetamina: 87%
• Metabolismo:
  • Cierto metabolismo hepático
  • Sulfametoxazol experimenta hidroxilación a través del CYP2C9.
• Eliminación:
  • Renal: medicamento inalterado y metabolitos
  • Vida media (intermedia a larga, prolongada en la insuficiencia renal):
    • Trimetoprim-sulfametoxazol: 9–12 horas
    • Dapsona: 28 horas
    • Pirimetamina: 80–95 horas

Indicaciones

Espectro de actividad: trimetoprim-sulfametoxazol

Debido a la significativa resistencia, especialmente contra el trimetoprim-sulfametoxazol, estos medicamentos tienen mejores resultados después de las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos. La actividad puede ser en contra:

• Bacterias gram-positivas:
  • Staphylococcus (incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés))
  • Streptococcus (cobertura poco fiable, resistencia significativa vista con S. pneumoniae)
• Bacterias gram-negativas:
  • Enterobacteriaceae:
    • Escherichia coli (resistencia significativa)
    • Klebsiella
    • Enterobacter
    • Salmonella
    • Shigella
  • Haemophilus influenzae
  • Morganella
  • Clamidia
  • Neisseria
• Patógenos oportunistas:
  • Pneumocystis jirovecii
  • Toxoplasma gondii
  • Nocardia
• Microorganismos NO cubiertos por trimetoprim-sulfametoxazol:
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Rickettsia

Indicaciones del trimetoprim-sulfametoxazol

• Infecciones del tracto urinario:
  • Indicación principal del trimetoprim-sulfametoxazol
  • Resistencia en aumento para E. coli
• Prostatitis
• Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
• Otitis media aguda
• Diarrea del viajero causada por E. coli
• Salmonela sistémica
• Shigelosis
• Neumonía por Pneumocystis (tratamiento y profilaxis)
• Usos distinto al de la ficha:
  • Heridas por mordedura
  • Celulitis con alto riesgo de MRSA
  • Meningitis y abscesos intracraneales
  • Osteomielitis e infecciones articulares protésicas

Indicaciones de la dapsona

• Lepra
• Profilaxis y tratamiento en individuos con VIH contra:
  • Encefalitis toxoplásmica
  • Neumonía por Pneumocystis
• Afecciones dermatológicas:
  • Dermatitis herpetiforme
  • Dermatosis ampollosas autoinmunes (e.g., pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso)
  • Policondritis recidivante
  • Manifestaciones dermatológicas del lupus eritematoso sistémico (LES)

Indicaciones de la pirimetamina

• Profilaxis y tratamiento en individuos con VIH contra:
  • Encefalitis toxoplásmica (en combinación con una sulfonamida (e.g., sulfadiazina))
  • Neumonía por Pneumocystis
• Cistoisosporiasis

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

• Reacciones de hipersensibilidad
• Fiebre
• Reacciones dermatológicas:
  • Erupciones
  • Dermatitis exfoliativa
  • Fotosensibilidad
  • Síndrome de Stevens-Johnson
• Náuseas, vómitos y/o diarrea
• Cristaluria (con un pH urinario neutro o ácido)
• Reacciones hematológicas:
  • Anemia hemolítica (especialmente en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD))
  • Anemia megaloblástica
  • Anemia aplásica
  • Granulocitopenia
  • Trombocitopenia

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a las sulfamidas
• Anemia megaloblástica por deficiencia de folato
• Deficiencia de G6PD
• Lactantes < 2 meses de edad
• Enfermedad renal grave
• Embarazo (especialmente en el 1er trimestre debido al ↑ riesgo de defectos del tubo neural)
• Lactancia si el bebé es:
  • < 1 mes de edad
  • Ictérico, prematuro o enfermo
  • Deficiente de G6PD

Comparación de Antibióticos

Comparación basada en el mecanismo de acción

Los antibióticos pueden clasificarse de varias maneras. Una forma es clasificar a los antibióticos por su mecanismo de acción.

Comparación basada en la cobertura

Los diferentes antibióticos tienen diferentes grados de actividad contra diferentes bacterias. En la siguiente tabla se describen los antibióticos con actividad contra 3 clases importantes de bacterias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y anaerobios.