Sobredosis Por Acetaminofén

Epidemiología

• La causa más común de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos
• Poblaciones de riesgo:
  • Personas analfabetas
  • Uso intensivo de acetaminofén
  • Uso de la combinación acetaminofén/opioides
• Un número importante de sobredosis son involuntarias:
  • No reconocer el contenido de acetaminofén en la medicación
  • Comprensión incorrecta de las instrucciones de dosificación
• La identificación temprana de la sobredosis se asocia a una baja tasa de mortalidad.
• Desarrollo de injuria hepática aguda:
  • Asociado a un 28% de mortalidad
  • Un-tercio de los casos de injuria hepática aguda requieren un trasplante de hígado.

Fisiopatología

Farmacocinética

• El acetaminofén se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal.
• Las concentraciones séricas de la dosis terapéutica alcanzan su máximo después de 0,5-2 horas.
• En sobredosis:
  • Las concentraciones séricas alcanzan su máximo en 4 horas.
  • Puede ser > 4 horas si se toma con medicamentos que retrasan el vaciado gástrico
• Dosis terapéutica:
  • Niños: 10–15 mg/kg cada 4–6 horas
  • Adultos: 325–1000 mg cada 4–6 horas (máximo: 4 g al día)
• Dosis tóxica (ingestión única):
  • > 250 mg/kg o > 12 g en un periodo de 24 horas
  • Nota: El umbral de dosis es más bajo en los consumidores de alcohol/anticonvulsivantes
  • La ingestión de > 350 mg/kg puede provocar una toxicidad hepática severa si no se trata
  • Toxicidad severa del hígado: pico de AST o ALT > 1000 UI/L

Metabolismo normal

• Alrededor del 90% se metaboliza en el hígado a sulfato y glucurónido → se excreta en la orina
• El resto se oxida a través del citocromo P450 hepático (principalmente CYP2E1)
  • La vía CYP2E1 produce el metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI).
  • El NAPQI es normalmente desintoxicado por el glutatión → compuestos de cisteína y mercaptato no tóxicos → excretados en la orina

Patogénesis

• A dosis terapéuticas de acetaminofén:
  • La vía NAPQI está relativamente fuera de uso.
  • Los metabolitos del NAPQI se conjugan rápidamente en compuestos no tóxicos.
• A dosis tóxicas:
  • Las vías primarias del metabolismo hepático se sobresaturan.
  • ↑ Metabolismo del acetaminofén a través del citocromo P450 → ↑ Producción de NAPQI
  • ↑ NAPQI agota los niveles de glutatión y satura las vías de eliminación
  • ↑ El NAPQI libre se une a macromoléculas hepáticas → produce aductos NAPQI-proteína (proceso irreversible) → ↑ estrés oxidativo → necrosis hepatocelular.

Presentación Clínica

El curso clínico de la intoxicación por acetaminofén suele dividirse en 4 estadios que se clasifican según la duración desde el momento de la ingestión.

• Estadio I (primeras 24 horas):
  • Náuseas y vómitos, malestar general
  • Puede ser asintomático
  • Los estudios de laboratorio suelen ser normales.
• Estadio II (24–72 horas):
  • La necrosis hepática en curso da lugar a transaminasas ↑ a las 36 horas
  • Se produce dolor abdominal en el hipocondrio derecho y hepatomegalia.
  • ↑ Puede producirse tiempo de protrombina (TP) y bilirrubina total, oliguria y creatinina anormal
• Estadio III (72–96 horas):
  • Pico de alteraciones de la función hepática.
  • Los síntomas de la fase I vuelven a aparecer con ictericia, confusión y diátesis hemorrágica.
  • Hepatotoxicidad grave:
    • ALT, AST > 10 000 IU/L
    • TP/INR prolongado
    • Acidosis láctica
    • Bilirrubina > 4 mg/dL
  • Posiblemente complicado con insuficiencia hepática aguda, insuficiencia renal y pancreatitis
  • La muerte suele producirse por un fallo multiorgánico.
• Estadio IV (de 4 días a 2 semanas):
  • Si se sobrevive a la fase III, los casos entran en una fase de recuperación.
  • La recuperación suele ser completa en la primera semana (más tiempo si la enfermedad es grave).
  • Los síntomas y los valores de laboratorio pueden tardar semanas en volver a la normalidad.

Diagnóstico

Evaluación

• Obtener unos antecedentes exhaustivos: intención, dosis, tiempo de ingestión, medicamentos adicionales ingeridos y comorbilidades.
• La concentración sérica de acetaminofén es la base del diagnóstico.
  • Debe medirse en todos los casos
  • Extraer 4 horas después del momento de la ingestión (los niveles < 4 horas pueden no ser indicativos de los valores máximos).
  • Si el tiempo de ingestión > 4 horas o se desconoce → obtener los niveles de acetaminofén séricos de inmediato → repetir en 4 horas.
  • Si los niveles de acetaminofén iniciales no son detectables → observar al individuo y repetir en 4 horas
• El tiempo de ingestión y los niveles de acetaminofén séricos son los mejores predictores de hepatotoxicidad.
• Si se confirma o predice la toxicidad, se deben solicitar análisis adicionales:
  • Química sanguínea
  • Perfil hepático
  • TP/INR
  • Análisis de orina

Nomograma de Rumack-Matthew

• Orientar el uso del antídoto N-acetilcisteína (NAC) en función de los niveles séricos de acetaminofén y de las horas transcurridas desde la ingestión en relación con la probabilidad de hepatotoxicidad
• Los casos que se encuentran por encima de la línea de tratamiento se tratan con NAC.
• No se puede utilizar para la ingestión que ocurrió > 24 horas antes de la presentación, dosis elevadas repetidas, sobredosis intravenosa o dosis de liberación sostenida

Tratamiento

Enfoque de tratamiento

Contempla los cuidados de soporte, la limitación de la absorción del medicamento y el tratamiento de los efectos tóxicos:

• Tratamiento inicial: asegurar la vía aérea, la respiración y la circulación
• Descontaminación gastrointestinal: carbón activado a todos los adultos que se presenten dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión
  • Más eficaz que la emesis inducida y el lavado gástrico
  • No administrar si la persona está sedada o es incapaz de manejar su vía respiratoria.

N-acetilcisteína (NAC)

• Antídoto para el acetaminofén, administrado a todas las personas con riesgo de hepatotoxicidad
• Completa las reservas de glutatión y posteriormente disminuye la producción de NAPQI
• Indicaciones de la NAC:
  • Antecedentes de ingestión de acetaminofén y evidencia de cualquier lesión hepática
  • Niveles de acetaminofén séricos (extraída a ≥ 4 horas) por encima de la línea de tratamiento del nomograma
  • Hora de ingestión poco clara y nivel de droga en suero de > 10 µg/mL
  • Sospecha de dosis única de > 7,5 g o 150 mg/kg (si los niveles de acetaminofén séricos no están disponibles > 8 horas después de la ingestión)
  • > 24 horas después de la ingestión con evidencia de lesión hepática
• Si se administra dentro de las 8 horas, se previene la hepatotoxicidad grave y la muerte es rara.
• Protocolo y duración del tratamiento:
  • Puede variar según el caso individual y el juicio clínico
  • Los casos se tratan generalmente durante 20–72 horas.
• Disponible en forma oral e intravenosa
  • En general, ambos son aceptables.
  • Utiliza la intravenosa para:
    • Casos con vómitos intratables
    • Insuficiencia hepática
    • Contraindicaciones de la vía oral: pancreatitis, íleo, obstrucción/lesión intestinal
• Reacciones adversas:
  • Anafilaxia: 10%–20% desarrollan una reacción de hipersensibilidad.
  • Vómitos: Alrededor del 33% de los casos desarrollan náuseas y vómitos.
    • Si se producen vómitos ≤ 1 hora después de la administración de NAC → repetir la dosis
    • Si los vómitos son persistentes → administrar vía intravenosa