Síndromes Paraneoplásicos

Descripción General

Definición

Los síndromes paraneoplásicos son síndromes clínicos que surgen de una respuesta inmune a una neoplasia, produciendo sustancias que no son un efecto directo del tumor, como metástasis, efecto de masa o invasión del tumor.

Epidemiología

• Ocurre en alrededor del 10% de los pacientes con cáncer.
• Los hombres y las mujeres son afectados por igual.
• Puede ocurrir con cualquier malignidad.

Etiología

Hay 2 mecanismos principales:

• Respuesta inmunológica a la presencia de una neoplasia en el organismo que conduce a:
  • Células T citotóxicas que atacan antígenos tumorales y antígenos similares en tejido no neoplásico
  • Producción de anticuerpos onconeurales o paraneoplásicos dirigidos a un antígeno (e.g., receptores de acetilcolina)
• Hormonas, péptidos o citocinas producidas por el tumor (e.g., síndrome de Cushing debido a la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH))

Clasificación

Endocrinopatías Paraneoplásicas

Síndrome de Cushing

• Asociación con el cáncer:
  • Cáncer de pulmón de células pequeñas (el más común)
  • Carcinoma de páncreas
  • Timoma
  • Cáncer medular de tiroides
  • Feocromocitoma
  • Tumores carcinoides
• ACTH ectópica: aproximadamente el 20% de los casos de síndrome de Cushing
• ↑ ACTH ectópica → ↑ cortisol (hipercortisolismo)
• La presentación clínica puede incluir:
  • Retención de líquidos
  • Hipertensión
  • Hipopotasemia
  • Intolerante a la glucosa
  • Hiperpigmentación
• Los hallazgos del examen físico incluyen facies de luna, obesidad troncal y ginecomastia, entre otros.
• Estudios:
  • ↑ ACTH
  • Dexametasona en dosis altas:
    • Suprime el cortisol matutino
    • No logra suprimir la ACTH de una fuente ectópica
• Tratamiento:
  • Tratamiento médico:
    • Ketoconazol
    • Metirapona
    • Mitotano
  • Tratamiento de malignidad subyacente (por lo general, no es suficiente para reducir los niveles de cortisol)

Hipercalcemia

• Asociación con el cáncer:
  • Cáncer de pulmón
  • Cáncer de seno
  • Carcinoma renal
  • Cánceres de cabeza y cuello
  • Mieloma múltiple
  • Linfoma
• El aumento de calcio se debe a tumores que producen PTHrP → hipercalcemia humoral de malignidad
• Otras fuentes del ↑ calcio en malignidad:
  • De tumores con secreción ectópica de hormona paratiroidea (PTH) (e.g., cáncer de pulmón de células pequeñas)
  • Actividad osteolítica de las metástasis esqueléticas
• Presentación:
  • Calcio elevado asintomático encontrado en pruebas de laboratorio
  • La elevación marcada puede presentarse con:
    • Fatiga
    • Estreñimiento
    • Nefrolitiasis
    • Psicosis o cambios en el estado mental
• Estudios:
  • Hipercalcemia, hipercalciuria, hipofosfatemia
  • Hipercalcemia humoral de malignidad:
    • PTH suprimida
    • PTHrP elevada
    • 1,25-dihidroxivitamina D normal a baja (la PTHrP tiene menos tendencia a estimular la producción de 1,25-dihidroxivitamina D)
• El tratamiento (depende de la gravedad) incluye:
  • Hidratación
  • Bifosfonatos
  • Calcitonina
  • Diálisis (último recurso)

Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

• Asociación con el cáncer:
  • Cánceres de pulmón
  • Tumores intracraneales
• Presentación:
  • Hiponatremia notada en las pruebas de laboratorio
  • Los signos y síntomas pueden incluir:
    • Letargo
    • Confusión
    • Convulsiones
    • Disminución del estado de conciencia
• Pruebas de diagnóstico que muestran:
  • Hiponatremia
  • Osmolalidad sérica reducida
• Tratamiento:
  • Restricción de líquidos
  • Demeclociclina
  • Antagonistas de la vasopresina (conivaptán, tolvaptán)
  • Hiponatremia severa: infusión de solución hipertónica

Hipoglucemia

• Asociación con el cáncer:
  • Carcinoma de ovario
  • Fibrosarcoma
  • Carcinoma hepatocelular
  • Otros sarcomas mesenquimales
• Múltiples mecanismos de hipoglucemia de tumores de células no islotes:
  • ↑ Utilización de la glucosa
  • ↓ Liberación hepática de glucosa debido al factor de crecimiento similar a la insulina-2 (o en casos raros, factor de crecimiento similar a la insulina-1)
• Presentación:
  • Letargo
  • Somnolencia
  • Diaforesis
  • Confusión
  • Coma
• Pruebas de diagnóstico:
  • ↓ Glucosa, insulina, proinsulina, péptido C, beta-hidroxibutirato
  • Detección de sulfonilureas/meglitinidas
  • Hipoglucemia confirmada, nivel de insulina, péptido C y beta-hidroxibutirato → estudios de imagen para buscar tumor
• Tratamiento:
  • Hipoglucemia de urgencia: glucagón subcutáneo o intramuscular
  • Tratamiento del cáncer subyacente
  • Glucocorticoides

Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos

Síndrome miasténico de Lambert Eaton

• Asociación con el cáncer: cáncer de pulmón de células pequeñas
• Alrededor del 50% asociado con malignidad
• Asociado con:
  • Liberación reducida de acetilcolina
  • Desarrollo de anticuerpos:
    • Dirigidos al canal de calcio dependiente de voltaje tipo P/Q
    • Canal de calcio dependiente de voltaje tipo P/Q facilita el flujo de calcio normal, lo que permite la liberación de acetilcolina.
  • Los canales de calcio dependiente de voltaje tipo P/Q se expresan en la membrana superficial de las células de cáncer de pulmón de células pequeñas.
• Presentación:
  • Debilidad muscular proximal progresiva (sin atrofia muscular)
  • Reflejos tendinosos profundos reducidos o ausentes
  • Ptosis (hallazgo más común del nervio craneal)
  • Los síntomas mejoran con el tiempo después de un movimiento repetitivo (que difiere de la miastenia grave)
• Pruebas de diagnóstico:
  • Estudios de conducción nerviosa motora y sensorial
  • Estimulación nerviosa repetitiva
  • Electromiografía de aguja
  • Prueba de anticuerpos para canales de calcio dependiente de voltaje tipo P/Q anti-P/Q-tipo
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad subyacente
  • Amifampridina
  • Guanidina en dosis bajas
  • Piridostigmina (última opción, por efectos secundarios graves)
  • Debilidad refractaria:
    • Inmunoglobulina intravenosa
    • Prednisona

Miastenia gravis

• Asociación con el cáncer:
  • Timomas
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
• Debido a la destrucción mediada por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular
• Presentación:
  • Fatiga, debilidad
  • Ptosis, diplopía
  • Disfagia
  • Insuficiencia respiratoria
  • A diferencia del síndrome miasténico de Lambert Eaton, los síntomas no mejoran con el movimiento repetido
• Diagnóstico:
  • Autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina
  • Estudios de estimulación nerviosa repetitiva
  • Electromiografía de fibra única
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad subyacente
  • Inhibidores de la acetilcolinesterasa
  • Agentes inmunosupresores (e.g., glucocorticoides)
  • Plasmaféresis
  • Inmunoglobulina intravenosa
  • Anticuerpos monoclonales

Degeneración cerebelosa paraneoplásica

• Asociación con el cáncer:
  • Cáncer de pulmón
  • Cáncer de ovarios
  • Cáncer de seno
  • Linfoma
• Múltiples autoanticuerpos asociados:
  • Anticuerpo anti-Yo o de células de Purkinje: más común
  • Anti-Ri (ANNA-2)
  • Anti-Tr (receptor relacionado con el factor de crecimiento epidérmico tipo Delta/Notch)
  • Anti-canales de calcio dependiente de voltaje tipo P/Q (también asociado con síndrome miasténico de Lambert Eaton)
• Se presenta con características de oscilopsia, diplopía, disartria y ataxia.
• Un diagnóstico de exclusión:
  • No todos los biomarcadores tienen pruebas (suero y LCR) disponibles
  • Si no se encuentra cáncer inicialmente, buscar malignidad oculta
• Tratamiento:
  • Tratamiento para el cáncer
  • Inmunoterapia (aunque el pronóstico general es malo)

Encefalitis/encefalomielitis paraneoplásica

• Asociación con el cáncer:
  • Cáncer de pulmón de células pequeñas
  • Seminoma
  • Timoma
  • Cáncer de seno
• Algunos anticuerpos relacionados:
  • Anti-Hu (ANNA-1): encefalomielitis, encefalitis límbica y del tronco encefálico
  • Anti-Ri (ANNA-2): encefalitis del tronco encefálico
  • Receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA): encefalitis asociada a teratoma ovárico
• Se manifiesta como:
  • Encefalitis límbica, que incluye:
    • Cambios de humor/comportamiento
    • Convulsiones
    • Disfunción congnitiva
  • Encefalitis del tronco encefálico, que incluye:
    • Déficit de movimientos extraoculares
    • Disfagia
    • Nistagmo
    • Opsoclono
    • Vértigo
    • Pérdida de la audición
  • Encefalomielitis: Los síntomas varían según las diversas regiones del sistema nervioso involucradas
  • Encefalitis receptor anti-NMDA:
    • Manifestaciones psiquiátricas (ansiedad, delirios, alucinaciones)
    • Déficits de memoria
    • Convulsiones
    • Discinesias
    • Disfunción del lenguaje
    • Inestabilidad autonómica
• Enfoque diagnóstico:
  • Implica la revisión de las características clínicas, los factores de riesgo de cáncer y los hallazgos concomitantes de laboratorio e imagenología
  • No siempre se encuentran anticuerpos en la encefalitis paraneoplásica
• Tratamiento: tratamiento del tumor e inmunoterapia

Síndromes Paraneoplásicos Hematológicos

Síndrome de Trousseau

• Tromboflebitis migratoria
• Asociación con el cáncer:
  • Carcinoma de páncreas
  • Carcinoma gástrico
  • Carcinoma broncogénico
• Asociado con actividad procoagulante:
  • Factor tisular: forma un complejo con el factor VII → cascada de la coagulación
  • Procoagulante del cáncer: proteasa en tejido maligno que activa el factor X
  • Activadores en células normales como la P-selectina (que se encuentra en plaquetas y células endoteliales): ↑ expresión del factor tisular
• Presentación: tromboflebitis superficial migratoria recurrente
• Evaluación:
  • Descartar trombosis venosa profunda coexistente
  • Pruebas integrales de búsqueda de malignidad (imagenología, pruebas de laboratorio)
• Tratamiento:
  • De soporte (controlar el dolor, reducir la inflamación)
  • Anticoagulación

Endocarditis trombótica no bacteriana

• Endocarditis marántica, endocarditis verrugosa
• Asociación con el cáncer: adenocarcinoma secretor de mucina (cáncer avanzado en el 80% de los casos)
• También se ve en el lupus eritematoso sistémico (LES)
• ↑ Del estado coagulable que conduce a vegetaciones compuestas de fibrina y plaquetas:
  • Los depósitos se desprenden fácilmente → émbolos
  • Puede provocar accidentes cerebrovasculares y estenosis/regurgitación valvular
• Presentación:
  • La fiebre puede estar o no presente
  • A menudo se diagnostica cuando se ha producido un evento embólico:
    • Bazo: dolor abdominal/flanco
    • Riñón: hematuria
    • Erupción cutanea
    • Extremidades: isquemia digital
    • SNC: accidente cerebrovascular
    • Corazón: IM
• Pruebas de diagnóstico:
  • Laboratorios completos, incluidos hemocultivos
  • Descartar LES, CID
  • Imagenología, incluido el ecocardiograma
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad subyacente
  • Anticoagulación
  • Cirugía en casos seleccionados

Policitemia

• Asociación con el cáncer:
  • Carcinoma de células renales
  • Carcinoma hepatocelular
  • Hemangioblastoma
  • Feocromocitoma
  • Hemangioma cerebeloso
• Secundario a la producción autónoma de eritropoyetina.
• Presentación:
  • Síndrome de hiperviscosidad
  • Cefalea
  • Facies pletórica
  • Hipertensión
• Pruebas de diagnóstico:
  • ↑ Hemoglobina, hematocrito
  • ↑ Eritropoyetina sin causas secundarias
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad subyacente
  • Tratamiento basado en el riesgo (depende en parte del riesgo trombótico)

CID

• Asociación con el cáncer:
  • Leucemia promielocítica aguda
  • Adenocarcinoma de próstata
  • Otros adenocarcinomas (e.g., colon, estómago)
• Las células tumorales producen factor tisular y otros procoagulantes.
• La presentación puede variar:
  • Anemia hemolítica microangiopática
  • Disnea, insuficiencia respiratoria
  • Convulsiones
  • Insuficiencia renal
  • Insuficiencia circulatoria
• El diagnóstico se basa en:
  • Características clínicas e historia.
  • Pruebas de laboratorio, incluyendo:
    • ↓ Fibrinógeno
    • Anemia y trombocitopenia
    • ↑ Tiempo de protrombina y aTPT
    • ↑ Dímero D
    • Anemia hemolítica en el frotis periférico
• Tratamiento:
  • Tratar la causa subyacente (malignidad)
  • Soporte hemodinámico
  • Reemplazo de componentes sanguíneos

Síndromes Mucocutáneos y Otros Síndromes Paraneoplásicos

Acantosis nigricans

• Asociación con el cáncer:
  • Carcinoma gástrico (más común)
  • Otros:
    • Adenocarcinoma de pulmón, ovario, riñones, páncreas, mama
    • Carcinoma hepatocelular
• La activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico contribuye a la acantosis nigricans asociada con malignidad.
• Lesiones de la piel:
  • Placas hiperpigmentadas: pueden ser aterciopeladas o verrugosas
  • Puede ocurrir antes del diagnóstico de malignidad
  • Aparece incluso en no obesos (a diferencia de la acantosis nigricans asociada con la resistencia a la insulina)
• Puede ocurrir con callos de palma:
  • También llamada acantosis palmaris y paquidermatoglifia adquirida
  • Palma engrosada, con crestas palmares acentuadas, similar a la mucosa del estómago
• El diagnóstico es clínico, ↑ sospecha en casos de:
  • Progresión rápida
  • Afectación palma y planta del pie
  • Afectación de mucosas
• Tratamiento: el tratamiento de la malignidad puede conducir a la resolución

Signo de Leser-Trélat

• Asociación con el cáncer: adenocarcinomas gastrointestinales (e.g., de estómago, colorrectales).
• Es probable que los factores de crecimiento y las citocinas del tumor contribuyan a la rápida aparición de las lesiones.
• Presentación: queratosis seborréica (múltiples)
  • Lesiones cutáneas elevadas con aspecto “pegado”
  • Bien delimitado con superficie verrugosa
  • Indoloro, pruriginoso
• El diagnóstico es clínico.
• Tratamiento: Tratar la neoplasia maligna subyacente

Dermatomiositis

• Asociación con el cáncer:
  • Cánceres de ovario, cuello uterino, útero
  • Cáncer de seno
  • Cáncer de pulmón
  • Cáncer gástrico, colorrectal y pancreático
• Oncoproteínas expresadas por tumores → respuesta inmune inflamatoria → depósito de autoanticuerpos en sitios con antígenos de piel y músculo
• Hallazgos clínicos:
  • Pápulas de Gottron: pápulas eritematosas o violáceas en las prominencias óseas de las manos
  • Erupción en heliotropo: manchas violáceas en la piel periorbitaria, ocasionalmente con edema palpebral
  • Eritema facial (involucra pliegues nasolabiales)
  • Poiquilodermia fotodistribuida: el signo del chal se presenta en la parte superior de la espalda y el signo de V se presenta en el cuello y la parte superior del pecho
  • Cutículas irregulares
  • Miopatía inflamatoria: simétrica, progresiva, debilidad proximal
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad subyacente
  • Corticoesteroides

Eritema necrolítico migratorio

• Asociación con cáncer: glucagonoma
• Hallazgos:
  • Erupción supurante o eritematosa
  • Se encuentra en sitios acrales, pliegues de la piel u orificios corporales
• Diagnóstico:
  • Hallazgos en la piel
  • Evidencia de glucagón elevado y tumor pancreático secretor de glucagón
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad
  • Octreótido

Síndrome de Sweet

• Dermatosis neutrofílicas febriles agudas
• Asociación con el cáncer:
  • Leucemia mieloide aguda
  • Síndrome mielodisplásico
• Surge de una reacción de hipersensibilidad al tumor y antígenos → ↑ citocinas → activación e infiltración de neutrófilos
• Se manifiesta como:
  • Pápulas o placas o nódulos sensibles e hinchados
  • Puede ser eritematoso o violáceo
• Diagnóstico:
  • Apariencia típica
  • Histopatología que muestra infiltración neutrofílica sin vasculitis leucocitoclástica
• Tratamiento:
  • Tratamiento de malignidad
  • Prednisona

Síndrome nefrótico

• Nefropatía membranosa
• Asociación con el cáncer:
  • Cáncer de pulmón
  • Cáncer de colon
  • Cáncer de próstata
  • Cáncer de seno
• Los antígenos, que pueden ser no renales, se identifican en el depósito de inmunocomplejos.
• Hallazgos clínicos y diagnósticos:
  • Proteinuria
  • Aumento de creatinina
  • La biopsia muestra un engrosamiento difuso de las paredes capilares de los glomérulos
• Tratamiento:
  • Tratar la malignidad subyacente
  • Deterioro progresivo de la función renal: inmunoterapia

Osteoartropatía hipertrófica

• Asociación con el cáncer: cáncer de pulmón (comúnmente cáncer de pulmón de células no pequeñas)
• Surge de la estimulación y liberación del factor de crecimiento endotelial vascular provocada por la vascularización anormal y la inflamación crónica:
  • ↑ Angiogénesis
  • ↑ Estimulación de osteoblastos y formación ósea
  • ↑ Edema
• Presentación:
  • Formación de hueso nuevo, particularmente en los extremos distales de los huesos largos, metatarsianos, metacarpianos y falanges proximales (dolor a la palpación)
  • Artritis
  • Hinchazón de los dedos
• Pruebas de diagnóstico:
  • Sin pruebas serológicas
  • Revisar radiografía de tórax para descartar cáncer de pulmón
• Tratamiento: tratar la malignidad subyacente