Síndromes Mielodisplásicos

Descripción General

Definición

Los síndromes mielodisplásicos son enfermedades clonales de la médula ósea caracterizadas por la presencia de precursores displásicos, inmaduros de la médula ósea y citopenias periféricas.

Epidemiología

• La incidencia aumenta significativamente con la edad.
• Edad mediana de presentación: aproximadamente 70 años
• Incidencia anual en los Estados Unidos:
  • 1–5 casos por 100 000
  • Individuos > 70 años: 20 casos por 100 000
• Hombres > mujeres

Etiología

• Primarios o idiopáticos
• Secundarios (exposición a fuentes que conducen a daño cromosómico):
  • Tratamiento postcanceroso con agentes alquilantes (con o sin radioterapia)
  • Tratamiento previo con inhibidores de la topoisomerasa II (antraciclina o etopósido)
  • Exposición previa a ciertos químicos:
    • Benceno
    • Insecticidas, herbicidas, fungicidas
    • Tabaco
  • Anomalías genéticas hereditarias (e.g., trisomía 21, trisomía 8, anemia de Fanconi, ataxia–telangiectasia)
  • Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado
  • Condiciones hematológicas (e.g., anemia aplásica, policitemia vera, hemoglobinuria paroxística nocturna, neutropenia congénita)
  • Predisposición familiar (trastornos plaquetarios congénitos)

Fisiopatología

La mayoría de los síndromes mielodisplásicos se atribuyen a deleciones y translocaciones cromosómicas o mutaciones genéticas.

• Anomalías cromosómicas:
  • Deleción del cromosoma 5 (del(5q)):
    • Más común (15% de los casos)
    • Mujeres > hombres
    • Anemia con plaquetas normales o ↑
  • Compromiso del cromosoma 7:
    • Monosomía 7 (-7) o deleción del cromosoma 7 (del(7q)) brazo largo:
    • 10% de los pacientes con síndromes mielodisplásicos de novo
  • Trisomía 8: < 10% de los pacientes
  • Deleción del cromosoma 20 (del(20q)): < 5% de los casos
  • Pérdida del cromosoma Y
• Mutaciones genéticas:
  • Los genes afectados están involucrados en:
    • Empalme de ARN mensajero (ARNm)
    • Metilación del ADN
    • Modificación de la cromatina
    • Factores de transcripción (mutación de pérdida de función de RUNX1)
  • Mutación de pérdida de función en TP53 (< 10% de los casos)

Presentación Clínica

• Anemia (más común):
  • Fatiga
  • Disnea
  • Taquicardia o signos de insuficiencia cardíaca
• Leucopenia (↓ leucocitos, disfunción de leucocitos):
  • Fiebre
  • Infección bacteriana recurrente (la piel es la más afectada)
• Trombocitopenia:
  • Se forman moretones con facilidad
  • Gingivorragia
  • Petequias
• Síntomas de enfermedad autoinmune: aproximadamente el 25% de los pacientes (e.g., artritis reumatoide, psoriasis)
• Talasemia α adquirida (debido a la presencia anormal de hemoglobina H)
• Enfermedad de la piel: síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda)

Diagnóstico

Características diagnósticas

• Citopenia en al menos 1 linaje sanguíneo
• ≥ 10% de células nucleadas con displasia (diferenciación desordenada) en al menos 1 linaje
• < 20% de blastos en sangre y médula ósea
• Hallazgos citogenéticos o moleculares característicos
• No hay evidencia de una causa alternativa

Evaluación diagnóstica

• Antecedentes clínicos:
  • Consumo de alcohol y drogas
  • Medicamentos
  • Exposición a productos químicos tóxicos
  • Quimioterapia previa o exposición a la radiación
• Hemograma completo:
  • Anemia macrocítica: ↑ volumen corpuscular medio, ↓ hemoglobina
  • Trombocitopenia: ↓ plaquetas
  • Leucopenia: ↓ leucocitos
  • Neutrófilos inmaduros circulantes: mielocitos, promielocitos, mieloblastos
• Frotis de sangre periférica:
  • Eritrocitos: macrócitos, sideroblastos anillados, células de forma irregular
  • Leucocitos: displásicos, neutrófilos hiposegmentados (anomalía pseudo–Pelger-Huët)
  • Plaquetas: trombocitopenia
• Biopsia de médula ósea (Wright-Giemsa y tinciones de hierro):
  • Médula ósea hipercelular
  • Células displásicas en 1 o más linajes
  • Aumento de mieloblastos (< 20% para diferenciar de leucemia mieloide aguda)
  • Sideroblastos anillados
  • Mielofibrosis de varios grados.
• Cariotipo de médula ósea
• Análisis citogenético:
  • Estudios de micromatrices de genes para anomalías genómicas
  • Estudio de hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) para anomalías cromosómicas
  • PCR para reordenamientos genéticos

Clasificación

Después de confirmar el diagnóstico de síndrome mielodisplásico, los pacientes se clasifican según la clasificación de la World Health Organization (WHO) del 2016, que es importante para la selección del tratamiento y la determinación del pronóstico.

La clasificación se basa en:

• Linaje(s) displásico(s)
• Número de citopenias:
  • Anemia: hemoglobina < 10 g/dL
  • Leucopenia: recuento absoluto de neutrófilos < 1,8 × 10⁹/L
  • Trombocitopenia: recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/L
• Porcentaje de blastos en sangre y médula ósea
• Porcentaje de sideroblastos en anillo
• Hallazgos citogenéticos

Tipos:

• < 5% de blastos en la médula ósea:
  • Síndrome mielodisplásico con displasia de linaje único
  • Síndrome mielodisplásico con displasia de linaje múltiple
  • Síndrome mielodisplásico con sideroblastos anillados-displasia de linaje único (sideroblastos ≥ 15%)
  • Síndrome mielodisplásico con sideroblastos anillados-displasia de linaje múltiple (sideroblastos ≥ 15%)
  • Síndrome mielodisplásico con del(5q) aislado
• 5%–19% blastos en la médula ósea:
  • Síndrome mielodisplásico con exceso de blastos-1: 5%–9% blastos
  • Síndrome mielodisplásico con exceso de blastos-2: 10%–19% blastos
• Síndrome mielodisplásico inclasificable

Tratamiento

Enfoque del tratamiento

• Depende de la presentación clínica y las comorbilidades
• Determinar el estrato de riesgo (menor riesgo frente a mayor riesgo) en función de las variables pronósticas con mayor riesgo para lo siguiente:
  • Blastos en médula ósea: > 5%
  • Citopenias: 2 o 3
  • Citogenética: ciertas mutaciones (e.g., -7 o del(7q)) tienen un peor pronóstico.
  • Grupo de mayor riesgo:
    • El pronóstico es peor.
    • Mayor incidencia de transformación a leucemia mieloide aguda
• Determinar la aptitud fisiológica:
  • Presencia de enfermedades comórbidas
  • Pruebas de rendimiento físico: capacidad para realizar actividades de la vida diaria
  • Cognición
• Determinar los objetivos de tratamiento:
  • La cura rara vez es factible.
  • Discuta las preferencias y valores personales de cada paciente.
  • Objetivos:
    • ↓ Síntomas y brindar comodidad.
    • Prolongar la supervivencia.
    • Mejorar la calidad de vida.
    • Minimizar la toxicidad relacionada con la terapia.

Opciones de tratamiento

• Observación: pacientes de bajo riesgo, asintomáticos
• Terapia de baja intensidad:
  • Factores estimulantes de la eritropoyesis/mielopoyesis (e.g., eritropoyetina)
  • Del(5q): lenalidomida
  • Transfusión de eritrocitos/plaquetas según sea necesario
  • Agentes hipometilantes (e.g., azacitidina, decitabina)
• Terapia de alta intensidad:
  • Quimioterapia (e.g., citarabina + antraciclina)
  • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas para pacientes jóvenes y médicamente aptos
  • Terapia dirigida para mutaciones específicas

Diagnóstico Diferencial

• Citopenias aisladas: defectos en una línea celular (anemia aislada, leucopenia o trombocitopenia). La evaluación requiere antecedentes clínicos detallados: prácticas dietéticas (e.g., folato, vitamina B12 y/o deficiencia de cobre), viajes (e.g., infección parasitaria adquirida), pérdida crónica de sangre, medicamentos, consumo de alcohol, exposiciones tóxicas, cronicidad de la citopenia, antecedentes familiares y trastornos gastrointestinales, autoinmunitarios o neoplásicos. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se establece con los antecedentes, el frotis periférico y la biopsia de médula ósea (si es necesario).
• Mielofibrosis primaria: una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular en el bazo y el hígado. La anormalidad proviene de mutaciones genéticas de células madre hematopoyéticas (JAK2, CALR, o mutación MPL). Los hallazgos clínicos son fatiga, esplenomegalia, hepatomegalia y anemia. El frotis periférico muestra leucoeritroblastosis y contiene precursores de leucocitos, eritrocitos, eritrocitos nucleados y células en forma de lágrima. El diagnóstico se realiza mediante examen de médula ósea y pruebas moleculares. El tratamiento incluye trasplante alogénico de células hematopoyéticas y medicamentos (ruxolitinib y fedratinib).
• Leucemia mieloide aguda (LMA): la proliferación maligna e incontrolada de precursores mieloides, que da como resultado citopenias y un aumento en el número (>20%) de mielocitos inmaduros (i.e., blastos) en la circulación periférica y la médula ósea. El hallazgo de bastones de Auer (inclusiones lineales en el citoplasma de las células blásticas) es patognomónico de LMA. Las células leucémicas pueden infiltrarse en varios órganos, causando organomegalia y secuelas neurológicas. Los pacientes con síndromes mielodisplásicos tienen un alto riesgo de transformación a LMA.
• Leucemia mielomonocítica crónica: una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa rara con aumento de la producción de células monocíticas maduras y, a veces, neutrófilos displásicos. La leucemia mielomonocítica crónica a menudo se acompaña de síntomas constitucionales, esplenomegalia, anemia y/o trombocitopenia. La morfología de la médula ósea muestra displasia prominente en al menos 2 de los 3 linajes mieloides. El tratamiento consiste en medidas de soporte, hidroxiurea, un agente hipometilante y trasplante alogénico de células hematopoyéticas.