Síndrome Nefrótico en Niños

El síndrome nefrótico es un trastorno renal causado por afecciones que aumentan la permeabilidad de las barreras de filtración glomerular. El síndrome nefrótico afecta a todos los grupos etarios, pero tiene una mayor prevalencia pediátrica. Este trastorno puede deberse tanto a causas primarias (renales) como secundarias (sistémicas). La enfermedad de cambios mínimos es la presentación más común en los niños. Las características distintivas incluyen proteinuria de > 40 mg/m²/día, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y edema. El diagnóstico se basa en los antecedentes, el examen físico, las pruebas de laboratorio que confirman la proteinuria de rango nefrótico y el estudio de la enfermedad sistémica. En algunos casos se recomiendan las pruebas genéticas. Los esteroides son el tratamiento inicial en una presentación clásica de la enfermedad de cambios mínimos que suele responder a los esteroides. En otros casos, está indicada la biopsia renal. El tratamiento y el pronóstico varían según la causa subyacente y la respuesta a los esteroides.

Última actualización: May 3, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Definición

El síndrome nefrótico es un trastorno renal caracterizado por aumento de la permeabilidad de las barreras de filtración glomerular que conduce significativamente a una proteinuria grave.

Las características clásicas incluyen:

Proteinuria de rango nefrótico de > 40 mg/m²/hora
Hipoalbuminemia, a menudo < 2,5 g/dL
Colesterol y triglicéridos elevados
Edema

Epidemiología

Ocurre a cualquier edad, pero es más frecuente en niños y adolescentes en edad escolar
Incidencia mundial de 16 casos por cada 100 000 niños
Hombres > mujeres (2:1) en los niños más pequeños, pero se iguala en la adolescencia
El 90% de los casos en niños se deben a causas primarias (e.g., enfermedad de cambios mínimos).
Mayor incidencia de enfermedad glomerular crónica en niños ≥ 12 años de edad

Clasificación

Los diferentes sistemas de clasificación general pueden superponerse:

Basada en el inicio en pacientes ≤ 1 año de edad:
- Congénita (< 3 meses de edad)
- Infantil (3 meses a 1 año de edad)
Basada en la presencia de una enfermedad sistémica o un proceso subyacente:
- Síndrome nefrótico primario (incluye el idiopático)
- Síndrome nefrótico secundario

El síndrome nefrótico idiopático se clasifica además en función de la respuesta a los esteroides:

Responde a los esteroides (la mayoría de los casos)
Resistente a los esteroides
Dependiente de los esteroides

Etiología

Congénita/infantil:

Síndrome de Denys-Drash (asociado a un alto riesgo de tumor de Wilms)
Síndrome nefrótico congénito tipo finlandés (autosómico recesivo)
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar autosómica
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria autosómica dominante
Síndrome de Frasier
Esclerosis mesangial difusa
Síndrome uña-rótula
Síndrome de Pierson
Displasia inmuno-ósea de Schimke
Causas no genéticas (también clasificadas como secundarias):
- Sífilis congénita
- Toxoplasmosis congénita
- Otros: citomegalovirus, VIH

Primaria (90% idiopática):

Enfermedad de cambios mínimos: presentación más común y hallazgo histológico del síndrome nefrótico en niños en edad escolar
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
Proliferación mesangial
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Nefropatía membranosa (rara en niños)

Secundaria:

Enfermedades o afecciones:
- Lupus eritematoso sistémico (puede ser nefrítica o nefrótica)
- Púrpura de Henoch-Schönlein (puede ser nefrítica o nefrótica)
- Amiloidosis
- Nefropatía IgA (más a menudo nefrítica)
- Linfoma
- Diabetes mellitus
Medicamentos, como los AINE
Infecciones:
- Glomerulonefritis postestreptocócica (puede ser nefrítica o nefrótica)
- Hepatitis B
- Hepatitis C
- VIH
- Malaria
Cicatrización renal

Videos relevantes

10:00

Workup of Proteinuria and Nephrotic Syndrome in Children

5:19

Nephrotic Syndrome

Fisiopatología

La estructura del glomérulo crea un sistema de filtración, la barrera de filtración glomerular, compuesta por:

Endotelio fenestrado
Membrana basal glomerular
Capa epitelial:
- Podocitos y procesos pediculados
- Ranuras de filtración
- Diafragma de hendidura

En circunstancias normales, el paso de las proteínas a través de la barrera de filtración glomerular está controlado por su tamaño o carga.

Tamaño de las moléculas:
- La barrera es permeable solo al agua, pequeñas proteínas y iones.
- Las proteínas de alto peso molecular no pueden atravesar la membrana basal glomerular.
Carga de las moléculas:
- La membrana basal glomerular está cargada negativamente debido a la presencia de polianiones, como los proteoglicanos de heparán sulfato.
- Aniones como la albúmina son repelidos.

Los factores genéticos o inmunitarios provocan:

Daño estructural o funcional de los componentes de la barrera de filtración glomerular, como los podocitos
Pérdida de carga negativa que permite la filtración de aniones como la albúmina
Aumento de la permeabilidad de la membrana
Pérdida posterior de proteínas del plasma al espacio urinario

Efectos:

Proteinuria abundante → pérdida de albúmina (hipoalbuminemia) → ↓ presión osmótica intravascular → edema
↑ Lipogénesis hepática (respuesta inespecífica a la hipoalbuminemia) + enzimas reguladoras anormales → hiperlipidemia
Pérdida de anticoagulantes endógenos (antitrombina III) → complicaciones trombóticas y tromboembólicas
Pérdida de inmunoglobulinas → mayor riesgo de infecciones, especialmente por bacterias encapsuladas

Presentación Clínica

Edema:
- Con fóvea
- Depende de la gravedad:
  - Comienza con un edema periorbital (que disminuye durante el día)
  - El edema de las extremidades inferiores se observa entonces durante el día
  - Al reclinarse, se observa edema de la espalda y región sacra.
- A menudo, aparición repentina tras una enfermedad reciente, como una infección de las vías respiratorias superiores
Disnea debida a:
- Derrame pleural
- Ascitis
- Neumonía
- Embolia pulmonar
Inespecíficos: cefalea, fatiga, irritabilidad, dolor abdominal
Puede presentarse con hematuria (síndrome nefrítico y nefrótico mixto)
Puede asociarse con hipertensión
Puede presentar complicaciones:
- Infecciones (debidas a una respuesta inmunitaria deteriorada)
- Evento tromboembólico (debido a un estado hipercoagulable)

Edema por síndrome nefrótico — Síndrome nefrótico:
La afección se acompaña de retención de agua y sodio. La imagen muestra aumento de volumen/edema facial. El grado de edema puede variar entre un ligero edema en los párpados que disminuye durante el día, hasta un aumento de volumen que afecta a las extremidades inferiores, pasando por una aumento de volumen generalizado o anasarca.
Imagen: “Nephrotic syndrome” por Charles Picavet. Licencia: Dominio Público

Diagnóstico

Estudios de orina

Recolección de orina de 24 horas (estándar de oro):
- Cuantificación de proteínas
- El síndrome nefrótico es la excreción de proteínas > 40 mg/m²/hora (> 50 mg/kg/día).
Relación proteína/creatinina en orina en la primera orina de la mañana:
- Útil en niños en los que no siempre es posible una recolección cronometrada de 24 horas
- Proteinuria persistente:
  - Se define como una relación proteína/creatinina en orina > 0,2 mg/mg (> 0,5 para niños de 6 a 24 meses de edad) observada en varias ocasiones
  - Requiere una evaluación adicional para determinar cualquier patología renal subyacente
- El síndrome nefrótico es una relación proteína/creatinina en orina de > 2 mg/mg.
Análisis de orina:
- Proteínas en la orina con tira reactiva:
  - 3+ (consistente con > 300 mg/dL)
  - 4+ (consistente con > 2 000 mg/dL)
- Cilindros grasos («cruz de Malta» bajo luz polarizada)
- Hematuria (eritrocitos) o cilindros eritrocitarios en el síndrome nefrítico-nefrótico mixto

Estudios adicionales

Panel metabólico completo:
- Electrolitos:
  - Frecuentemente normales
  - La hiponatremia puede producirse debido a una afección subyacente, a la liberación inadecuada de la hormona antidiurética o a un tratamiento diurético agresivo.
  - El calcio puede ser bajo debido a la hipoalbuminemia, pero generalmente el calcio ionizado es normal.
- Nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés)/creatinina:
  - Puede ser normal
  - Puede ser elevado en la insuficiencia renal
- Albúmina sérica < 2,5 g/dL
Hipogammaglobulinemia
Colesterol y triglicéridos elevados
Niveles del complemento (C3, C4)
Otros efectos de las proteínas de baja unión:
- Disminución de la vitamina D (debido a la reducción de la proteína de unión a la vitamina D)
- Reducción de la tiroxina (debido a la disminución de la proteína de unión tiroidea)
Pruebas específicas de las enfermedades:
- Glomerulonefritis postestreptocócica:
  - Títulos elevados de antiestreptolisina O
  - Anticuerpos anti-DNasa B elevados
  - Disminución del complemento sérico C3 debido al consumo
- Lupus eritematoso sistémico:
  - Anticuerpos antinucleares (ANA, por sus siglas en inglés)
  - Anti-ADN de doble cadena
- Diabetes mellitus: glucosa en ayunas, hemoglobina glicosilada (A1c)
- Adicional: VIH (glomerulonefritis membranoproliferativa, glomeruloesclerosis focal y segmentaria); hepatitis B y C (glomerulonefritis membranoproliferativa); prueba serológica para sífilis
Pruebas genéticas si son resistentes a los esteroides o < 1 año de edad
Imagenología: ultrasonido renal para determinar el tamaño y excluir causas obstructivas

Diferenciación de la enfermedad glomerular

Los síndromes nefríticos y nefróticos son presentaciones comunes de enfermedades glomerulares que pueden constituir un reto diagnóstico.
El síndrome nefrítico se caracteriza por la inflamación glomerular, mientras que el tipo nefrótico presenta una alteración de las paredes capilares glomerulares que provoca un aumento de la permeabilidad.
Hay hallazgos que se superponen, como la proteinuria y el edema, pero el grado difiere.
Además, algunas enfermedades presentan un cuadro mixto: síndrome nefrítico-nefrótico.
El conocimiento de las diferencias ayuda a llegar a los posibles diagnósticos.

**Diferencias entre los síndromes nefrótico y nefrítico**
	Síndrome nefrótico	Síndrome nefrítico
Edema	++++	++
Presión arterial	Normal/elevada	Elevada
Proteinuria	++++	++
Hematuria	– o microscópica	+++
Otras características	Hipoalbuminemia Hiperlipidemia Hipercoagulabilidad	Cilindros eritrocitarios Piuria estéril

Biopsia

A menudo no es necesaria para establecer el diagnóstico
Indicaciones:
- < 1 año de edad o > 10–12 años de edad al inicio
- Sin respuesta a los esteroides (resistente a los esteroides)
- Recaída con la reducción de los esteroides (dependiente de esteroides)
- Los antecedentes y otros hallazgos sugieren un síndrome nefrótico secundario o un síndrome nefrótico primario distinto de la enfermedad de cambios mínimos.
- Antecedentes familiares de enfermedad renal

**Resultados de laboratorio y biopsia de los síndromes nefróticos primarios en niños**
Síndrome nefrótico	Pruebas de laboratorio y adicionales	Resultados de la biopsia renal
Enfermedad de cambios mínimos	La función renal se mantiene generalmente buena; no hay hematuria	MO: proliferación mesangial mínima o normal (de ahí el nombre de «cambio mínimo») IF: no hay depósito de inmunocomplejos ME: borramiento uniforme de podocitos (aplanamiento, retracción)
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria	Puede haber hematuria en la orina	MO: esclerosis focal y segmentaria en algunos glomérulos IF: puede haber IgM, C3 en áreas escleróticas ME: desprendimiento/denudación focal de células epiteliales con borramiento difuso de podocitos (característica distintiva de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria)
Proliferación mesangial	Puede haber hematuria en la orina	MO: aumento de la matriz mesangial y aumento de la hipercelularidad mesangial IF: negativa ME: borramiento de podocitos
Glomerulonefritis membranoproliferativa (un patrón de lesión glomerular con los tipos I–III)	↓ C3	MO: hipercelularidad mesangial, proliferación endocapilar, aspecto de doble contorno/»pista de tranvía» de la membrana basal glomerular IF: I: IgG, C3, C1q, C4 II: C3 III: C3 ME: I: depósitos subendoteliales II: depósitos densos III: depósitos subepiteliales y subendoteliales

MO: microscopía óptica
IF: inmunofluorescencia
ME: microscopía electrónica
GN: glomerulonefritis

Glomérulo normal versus enfermedad glomerular:
La estructura normal (a): Las PEC (células epiteliales parietales, por sus siglas en inglés) revisten la cápsula de Bowman; los podocitos, las GEC (células endoteliales glomerulares, por sus siglas en inglés) forman la pared capilar; y las células mesangiales están situadas en el centro del penacho glomerular. Los dos principales compartimentos de la matriz extracelular son la membrana basal glomerular y la matriz mesangial.
En la lesión glomerular (b): Los cambios morfológicos se observan en todo el espectro de la enfermedad glomerular e incluyen la proliferación de células mesangiales, la expansión de la matriz mesangial (que se observa en la nefropatía proliferativa mesangial y en la glomerulonefritis membranoproliferativa, el engrosamiento de la membrana basal glomerular (que se observa en la glomerulonefritis membranoproliferativa), el borramiento de las protuberancias del pie del podocito y el desprendimiento del podocito (que se observa en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria y en la enfermedad de cambios mínimos).
Imagen: «Glomerulus in health and disease» por Wellcome Trust Centre for Cell-Matrix Research, Faculty of Life Sciences bInstitute of Human Development, Faculty of Human Sciences, University of Manchester cDepartment of Paediatric Nephrology, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust (CMFT), Manchester, UK. Licencia: CC BY 4.0

Minimal change disease light microscopy — Glomérulo normal versus enfermedad glomerular:
La estructura normal (a): Las PEC (células epiteliales parietales, por sus siglas en inglés) revisten la cápsula de Bowman; los podocitos, las GEC (células endoteliales glomerulares, por sus siglas en inglés) forman la pared capilar; y las células mesangiales están situadas en el centro del penacho glomerular. Los dos principales compartimentos de la matriz extracelular son la membrana basal glomerular y la matriz mesangial.
En la lesión glomerular (b): Los cambios morfológicos se observan en todo el espectro de la enfermedad glomerular e incluyen la proliferación de células mesangiales, la expansión de la matriz mesangial (que se observa en la nefropatía proliferativa mesangial y en la glomerulonefritis membranoproliferativa, el engrosamiento de la membrana basal glomerular (que se observa en la glomerulonefritis membranoproliferativa), el borramiento de las protuberancias del pie del podocito y el desprendimiento del podocito (que se observa en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria y en la enfermedad de cambios mínimos).
Imagen: «Glomerulus in health and disease» por Wellcome Trust Centre for Cell-Matrix Research, Faculty of Life Sciences bInstitute of Human Development, Faculty of Human Sciences, University of Manchester cDepartment of Paediatric Nephrology, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust (CMFT), Manchester, UK. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento

Abordaje terapéutico

Como la mayoría de los casos nefróticos pediátricos se deben a la enfermedad de cambios mínimos (que suele responder a los esteroides), el tratamiento con esteroides se inicia incluso sin biopsia en los siguientes casos:
- Pacientes de 1–12 años de edad
- Antecedentes y hallazgos no sugestivos de enfermedad sistémica
- Función renal normal
- No hay hematuria macroscópica
- Niveles normales de complemento
- Pruebas virales negativas: se descarta una infección activa o latente
- No hay antecedentes familiares de enfermedad renal
Además, la glomerulosclerosis focal y segmentaria responde a los esteroides en 10%–20% de los casos.

Tratamiento inmunosupresor

Esteroides: necesidad de descartar una infección activa o latente antes de iniciarla
Respuestas a los esteroides:
- Sensible a los esteroides:
  - Remisión (desaparición de la proteinuria) con 4–8 semanas de tratamiento
  - Se observa en la mayoría de los pacientes pediátricos
- Resistente a los esteroides:
  - No hay remisión después de completar el tratamiento con esteroides
  - Evaluación adicional: biopsia y pruebas genéticas
- Dependiente de los esteroides:
  - Se experimenta una recaída durante la reducción de la dosis
  - Se requiere reiniciar los esteroides (curso más largo)
Agentes de 2da línea:
- Se administra si hay efectos secundarios importantes de los esteroides (e.g., rasgos cushingoides, exceso de peso, alteraciones psiquiátricas, cataratas)
- Opciones:
  - Micofenolato mofetilo
  - Ciclosporina
  - Tacrolimus
  - Levamisol (no disponible en Estados Unidos)
  - Ciclofosfamida (tiene efectos secundarios graves)

Tratamiento adicional

Edema:
- Restricción de sal
- Tratamiento diurético: a menudo furosemida
- En anasarca/edema grave/derrame pleural: furosemida + albúmina
Estado hipercoagulable:
- Fomentar la deambulación regular.
- Evitar la depleción de volumen (para reducir el riesgo de hemoconcentración).
- La anticoagulación profiláctica no está probada.
- El tromboembolismo venoso se trata con heparina de bajo peso molecular y luego con warfarina.
Riesgo de infección:
- Riesgo de bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae: vacunar a los niños ≥ 2 años de edad con la vacuna neumocócica 23-valente.
- Vacunación anual con la vacuna inactivada contra la influenza
- Evite la vacuna viva mientras esté en tratamiento inmunosupresor (o en recaída).
- Alto índice de sospecha si hay signos de infección
Hipertensión:
- Los diuréticos pueden controlar la presión arterial.
- IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA):
  - Disminuyen la proteinuria
  - Precaución en caso de depleción de volumen (puede empeorar la función renal)
- También pueden utilizarse bloqueadores de los canales de calcio.
El trasplante puede ser curativo en algunos casos (e.g., síndrome nefrótico congénito tipo finlandés).

Relevancia Clínica

Lupus eritematoso sistémico: afección crónica, autoinmune e inflamatoria que provoca el depósito de inmunocomplejos en los órganos, lo que da lugar a manifestaciones sistémicas: el depósito de inmunocomplejos en el glomérulo conduce a la nefritis lúpica. Esta afección es más común en las mujeres asiáticas y afroamericanas. Las manifestaciones renales incluyen el síndrome nefrítico o nefrótico, la hematuria macroscópica o microscópica, y/o la insuficiencia renal crónica. El diagnóstico se realiza con una biopsia renal.
Glomerulonefritis postestreptocócica: trastorno renal en niños precedido por una infección por Streptococcus beta-hemolíticos del grupo A de la garganta o la piel: La glomerulonefritis postestreptocócica se presenta comúnmente como un síndrome nefrítico, pero el síndrome nefrótico ocurre en el 5% de los casos. La biopsia renal no suele ser necesaria para establecer el diagnóstico. La afección es generalmente autolimitada.
Púrpura de Henoch-Schönlein: también conocida como vasculitis por IgA: los rasgos clínicos incluyen una erupción característica, artralgias, dolor abdominal y nefritis. Esta glomerulonefritis mediada por IgA puede ser desencadenada por una infección respiratoria o gastrointestinal. Generalmente, la púrpura de Henoch-Schönlein se presenta en niños < 10 años. Esta afección también puede presentarse como síndrome nefrítico.
Amiloidosis: depósito patológico en el tejido extracelular de fibrillas compuestas por diversas subunidades proteicas de bajo peso molecular mal plegadas: las proteínas mal plegadas se depositan en varios tejidos, interfieren con las funciones normales de los órganos y causan enfermedades específicas de los tejidos (e.g., amiloidosis renal). Las manifestaciones de la enfermedad renal van desde la proteinuria leve hasta la nefrosis franca. El diagnóstico se establece con una biopsia renal. La diálisis o el trasplante mejoran el pronóstico.
Síndrome nefrótico congénito e infantil: afecta a los niños < 1 año de edad: las mutaciones que conducen al síndrome nefrótico incluyen NPHS1, NPHS2, NPHS3, LAMB2 y WT1. NPHS1 (codifica la nefrina y su mutación causa el síndrome nefrótico congénito tipo finlandés) y NPHS2 (codifica la podocina y su mutación conduce a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar) son los genes más frecuentemente afectados (95% de los casos). Estos trastornos no responden a los esteroides ni a otros tratamientos inmunosupresores, y la evaluación debe incluir pruebas genéticas.

Referencias

Andolino TP, Reid-Adam J. (2015). Nephrotic syndrome. Pediatrics in Review. https://pedsinreview.aappublications.org/content/pedsinreview/36/3/117.full.pdf
Floege J, Feehally J. (2019). Introduction to glomerular disease: Clinical presentations. In Feehally J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ (Eds.), Comprehensive Clinical Nephrology (pp. 18-198.e1). https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780323479097000159
Flores FX. (2020). Isolated glomerular diseases associated with recurrent gross hematuria. In Kliegman RM, St Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (Eds.), Nelson Textbook of Pediatrics (pp. 272-2728.e1). https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B978032352950100537X
Gattineni J. (2012). Highlights for the management of a child with proteinuria and hematuria. International Journal of Pediatrics 2012, Article ID 768142. https://doi.org/10.1155/2012/768142
Lane J. (2020) Pediatric nephrotic syndrome work-up. Medscape. Retrieved March 1, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/982920-overview
Lewis JB, Neilson EG. (2018). Glomerular diseases. In Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. New York: McGraw-Hill Education.
Niaudet P. (2020). Etiology, clinical presentation, and diagnosis of nephrotic syndrome in children. UpToDate. Retrieved February 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/etiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-nephrotic-syndrome-in-children
Niaudet P. (2020). Symptomatic management of nephrotic syndrome in children. UpToDate. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/symptomatic-management-of-nephrotic-syndrome-in-children
Niaudet P. (2021). Treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. UpToDate. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-idiopathic-nephrotic-syndrome-in-children

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