Síndrome de Williams

Epidemiología y Genética

Epidemiología

La incidencia del síndrome de Williams es de 1 por cada 10 000–20 000 nacidos vivos.

Genética

• El patrón de herencia es autosómico dominante.
• La mayoría de los casos son resultado de mutaciones de novo sin antecedentes familiares de la enfermedad.
• Resultado de una microdeleción en la pequeña región del q11.23 del cromosoma 7
• La región eliminada incluye aproximadamente 25 genes:
  • La pérdida del gen de la elastina, ELN, provoca anomalías cardiovasculares y del tejido conectivo.
  • La pérdida del gen GTF2IRD1 puede contribuir a los rasgos faciales distintivos que suelen asociarse al síndrome de Williams.
  • La pérdida de los genes CLIP2, LIMK1, GTF2I y GTF2IRD1 puede contribuir a las anomalías de comportamiento, a las dificultades cognitivas y a los problemas de aprendizaje (en particular de las capacidades visoespaciales).

Presentación Clínica

Apariencia externa

• Rasgos faciales distintivos descritos como “facies élficas” (parecida a la de los elfos):
  • Frente ancha
  • Nariz corta con un puente nasal aplanado
  • Largo surco nasolabial
  • Boca ancha con labios carnosos
  • Mejillas prominentes
  • Ensanchamiento medial de las cejas (pelo anormalmente distribuido más medialmente)
• Estrabismo
• Baja estatura
• Anomalías dentales como la hipodoncia (falta de 1 o más dientes), el diastema (espacio entre los dientes) y la maloclusión (desalineación de los dientes)
• Voz ronca
• Bajo tono muscular
• Retraso en el desarrollo (falta de crecimiento y aumento de peso adecuados) observado en los primeros años

Características cognitivas

• Retraso en el desarrollo
• Discapacidad intelectual (de leve a moderada)
• Dificultades con la escritura, las matemáticas y la capacidad de visualización espacial (e.g., para resolver rompecabezas y dibujar)
• Habilidad en el lenguaje y la memorización

Características conductuales

• Personalidad tipo “cóctel de fiesta”: sociable, extrovertida y atractiva
• Coeficiente intelectual verbal alto, pero un coeficiente intelectual bajo y una falta de profundidad y comprensión
• Habladores excesivos
• Trastorno por déficit de atención
• Ansiedad no social y fobias
• Afinidad con la música

Características cardiovasculares

Las cardiopatías congénitas están presentes en el 80%–90% de los casos de síndrome de Williams y son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes con síndrome de Williams. El riesgo de muerte súbita cardíaca es entre 25–100 veces mayor en los pacientes con síndrome de Williams.

• Estenosis aórtica supravalvular:
  • Es la anomalía cardíaca más común en el sindrome de Williams, presente en el 35%–65% de los casos
  • El estrechamiento de la aorta se produce justo por encima de la válvula aórtica.
  • El tipo menos común de estenosis aórtica
  • Se produce por la pérdida del gen ELN
  • Aproximadamente el 25% de los niños con estenosis aórtica supravalvular tienen el síndrome de fatiga crónica.
  • Sin tratamiento, la estenosis aórtica supravalvular puede causar insuficiencia cardíaca.
• Estenosis del tronco o rama periférica de la arteria pulmonar: típicamente leve y/o mejora espontáneamente
• Estenosis pulmonar supravalvular: mejora espontáneamente y/o se resuelve
• Estenosis en otras estructuras vasculares:
  • Aorta torácica o abdominal
  • Arterias renales
  • Arterias intracraneales
  • Los vasos en otros sitios como el cuello y las extremidades
• Defectos estructurales cardíacos adicionales:
  • Defectos septales
  • Prolapso de la válvula mitral + regurgitación
  • Válvula aórtica bicúspide
  • Estenosis valvular aórtica o insuficiencia aórtica
• Síndrome de QTc largo congénito: se observa en aproximadamente el 15% de los casos
• Hipertensión: se desarrolla en la infancia en casi el 50% de los enfermos de síndrome de Williams

Características endócrinas

• Hipercalcemia neonatal transitoria:
  • Típicamente leve a moderado ↑ Ca⁺ sérico
  • La hipercalcemia sintomática, si está presente, suele producirse en los dos primeros años de vida:
    • Clínicamente, se presenta con irritabilidad, vómitos, calambres musculares, estreñimiento
    • La mayoría de las veces se resuelve espontáneamente durante la infancia
• Hipotiroidismo o hipotiroidismo subclínico:
  • 5%–10% con hipotiroidismo manifiesto
  • Aproximadamente el 33% con hipotiroidismo subclínico
• El inicio temprano de la pubertad puede observarse hasta en el 20% de las niñas con síndrome de Williams.
• ↑ Prevalencia de diabetes tipo 2 en adultos con síndrome de Williams

Características renales y del tracto urinario

• Las anomalías renales y del tracto urinario congénitas se observan hasta en un 30% de los casos:
  • Riñón ectópico o en herradura
  • Aplasia o hipoplasia renal (falta o es más pequeña de lo habitual)
  • Divertículos vesicales (salida del revestimiento de la vejiga a través de una pared vesical debilitada)
• ↑ Prevalencia de disfunciones miccionales como ↑ frecuencia urinaria y enuresis nocturna (enuresis)
• ↑ Riesgo y frecuencia de infecciones del tracto urinario
• También puede tener ↑ calcio urinario y nefrocalcinosis (depósitos de Ca⁺ en los riñones)
• La función renal suele mantenerse, salvo en casos excepcionales.

Características gastrointestinales

• Estreñimiento
• Dificultad para la alimentación
• Hernias umbilicales e inguinales
• Divertículos

Características otológicas/auditivas

• Pérdida auditiva neurosensorial de leve a moderada
• Hiperacusia (sensibilidad intensa a los sonidos)
• Otitis media recurrente

Características oculares

• Hipermetropía (dificultad para ver de cerca)
• Obstrucción del conducto nasolagrimal

Características musculoesqueléticas

• Laxitud articular/hipermovilidad en la infancia
• Limitaciones y contracturas articulares en la edad adulta
• Curvatura anormal de la columna vertebral (e.g., cifosis)
• Ataxia de la marcha (dificultad para caminar)

Diagnóstico

• Antecedente clínico y examen físico
• Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico.
• Laboratorios:
  • Niveles de calcio sérico y urinario: se revisan al nacer (↑) y seguidos de cerca durante los primeros meses de vida
  • Pruebas de la función tiroidea:
    • ↑ Hormona estimulante de la tiroides (TSH), ↓ triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) en el hipotiroidismo.
    • ↑ Hormona estimulante de la tiroides (TSH) con niveles normales de T3 y T4 en el hipotiroidismo subclínico
  • Pruebas de función renal
  • Análisis de orina
• Pruebas de tamizaje adicionales una vez confirmado el diagnóstico:
  • Evaluación cardiológica pediátrica con electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma para evaluar las anomalías cardíacas
  • Ultrasonidos renales y vesicales para evaluar anomalías
  • Ultrasonido de tiroides para evaluar una posible hipoplasia
  • Evaluación nutricional/alimentación
  • Evaluación oftalmológica
  • Examen auditivo
  • Evaluaciones/exámenes neuropsicológicos, de desarrollo, educativos y de comportamiento

Tratamiento

El tratamiento se basa en las manifestaciones clínicas presentes y está dirigido a mejorar la calidad de vida y a tratar las afecciones asociadas.

Cardiovasculares

• Aproximadamente el 20% requiere una intervención quirúrgica o con catéter en los primeros años de vida.
• Seguimiento cardiológico anual
• Evaluación preoperatoria por parte de un cardiólogo pediatra y de anestesiología antes de cualquier procedimiento que requiera sedación o anestesia por ↑ riesgo de muerte súbita cardíaca
• Control rutinario de la presión arterial en todas las extremidades:
  • Hipertensión tratada con bloqueadores de los canales de calcio o betabloqueadores
  • Ultrasonido renal con estudios de flujo Doppler para evaluar la estenosis de la arteria renal como causa de la hipertensión

Endocrinológicas

• Hipercalcemia:
  • Controlar mensualmente con pruebas de laboratorio hasta que se resuelva.
  • Evitar los suplementos de vitamina D.
• Hipotiroidismo: tratado con levotiroxina
• Prueba de tolerancia a la glucosa oral a partir de los 20 años
• Pubertad precoz en niñas: tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Sistema digestivo y nutrición

• Control esporádico de la ingesta calórica y de cualquier dificultad de la alimentación
• Puede ser necesaria una sonda de alimentación.
• Evaluaciones rutinarias del estreñimiento con tratamiento agresivo, si es necesario, para evitar la diverticulosis, las hemorroides y el prolapso rectal

Otológico

• Auxiliares auditivos
• Tubos de timpanostomía para la otitis media recurrente

Ocular

• Corrección del estrabismo
• Lentes correctoras para la hipermetropía

Otro

• Fisioterapia
• Terapia del habla y del lenguaje
• Terapia conductual
• Intervenciones educativas
• Asesoramiento genético

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Smith-Magenis: condición genética no heredada debida a una región suprimida de genes en el cromosoma 17. Los pacientes también presentan baja estatura, anomalías cardíacas, hiperacusia y discapacidad intelectual. Los pacientes con el síndrome de Smith-Magenis muestran además patrones de comportamiento autolesivo. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento se adapta a las manifestaciones clínicas presentes.
• Síndrome de Noonan: enfermedad genética autosómica dominante causada por varias mutaciones genéticas potenciales. Los hombres y las mujeres pueden verse afectados. La presentación clínica incluye baja estatura, retraso en el desarrollo y defectos cardíacos congénitos. Los pacientes con síndrome de Noonan también presentan hematomas y hemorragias anormales. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento se adapta a los síntomas presentes.