Síndrome de Swyer

Epidemiología y Etiología

Sinónimos

• Disgenesia gonadal completa 46,XY (CGD, por sus siglas en inglés)
• Disgenesia gonadal, tipo XY femenino

Epidemiología

• 1 de cada 80.000–100.000 nacidos vivos
• Los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar gonadoblastoma o disgerminoma en comparación con la población general.

Etiología

El cariotipo de un individuo con síndrome de Swyer es 46 XY.

El síndrome de Swyer puede estar causado por diversas anomalías genéticas:

• Mutación del gen de la región determinante del sexo Y (SRY)
  • Ocurre en el 20% de los casos.
  • El gen SRY desempeña un papel vital en la determinación del sexo masculino al desencadenar la transformación del tejido gonadal en testículos.
  • La mutación suele ser una pequeña deleción en la región de unión al ADN del gen SRY del cromosoma Y.
• Mutación del gen Map3K1
  • Ocurre en el 18% de los casos.
  • Codifica una proteína que ayuda a determinar los caracteres sexuales durante la gestación.
  • Las mutaciones reducen la expresión de los genes SOX9 y SRY y activan la expresión de genes específicos de la mujer (WNT, beta-catenina y FOXL2).
• Mutación del gen NR5A1
  • Ocurre en el 9% de los casos.
  • Codifica para el receptor nuclear del factor-1 esteroidogénico, una proteína importante para la producción de hormonas sexuales/diferenciación.
• Mutación del gen SOX9
  • Suele inhibir la creación del sistema reproductor femenino, permitiendo el desarrollo de los órganos reproductores masculinos.

Fisiopatología y Presentación Clínica

Fisiopatología

• Desarrollo normal hasta la octava semana de gestación
• Se produce una mutación del gen SRY → las gónadas primordiales no se desarrollan en testículos → no se segrega la hormona antimülleriana (HAM) ni la testosterona → genitales masculinos no desarrollados + desarrollo del útero y la vagina

Presentación clínica

• Fenotipo femenino
• Desarrollo prepuberal normal
• Estatura alta (10–12 cm más alto que los que no tienen el síndrome de Swyer (comparación de edad y sexo))
• Cognición/inteligencia: normal
• Fenotipo conductual: normal
• Desarrollo sexual/fecundidad:
  • Amenorrea primaria
  • Infertilidad por falta de funcionamiento de los ovarios (el embarazo es posible con la donación de óvulos)
  • ↓ Estrógeno debido a ovarios no funcionales (estrías gonadales)
• Asociaciones: ↑ riesgo de formación de tumores en las gónadas anormales (gonadoblastoma o disgerminoma)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• Principalmente clínico, basado en la falta de pubertad y de los caracteres sexuales secundarios
  • Retraso en el desarrollo de las mamas o ausencia de estas
  • Falta de vello púbico
  • Amenorrea
• Confirmado mediante pruebas de cariotipo:
  • 46,XY: síndrome de Swyer
  • 46,XX: fallo ovárico primario
  • 45,XO: síndrome de Turner
• Estudios de laboratorio
  • Niveles elevados de la hormona foliculoestimulante (FSH, por sus siglas en inglés) y luteinizante (LH, por sus siglas en inglés)
  • Para identificar el gonadoblastoma o el disgerminoma deben analizarse los marcadores tumorales: alfa-fetoproteína, gonadotropina coriónica humana beta, lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina placentaria.
• Estudios complementarios
  • Pruebas genéticas y secuenciación para determinar el gen defectuoso (no afecta el plan de tratamiento)
  • Ultrasonido pélvico transabdominal
    • Evalúa el estado de las estructuras müllerianas y de los ovarios.
    • Muestra las gónadas en estrías y las estructuras müllerianas normales.
  • Biopsia gonadal:
    • Puede realizarse mediante laparoscopia o biopsia con aguja.
    • Ayuda a confirmar la presencia de estrías gonadales y descartar tejido gonadal tumoral o funcional.

Tratamiento

• Terapia de sustitución hormonal (para inducir la pubertad femenina normal y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios normales):
  • Terapia estrogénica
  • Terapia de sustitución cíclica de estrógenos y progestágenos (durante 50 años)
• Gonadectomía: indicada en todos los pacientes con síndrome de Swyer debido al riesgo de neoplasia en las gónadas con estrías anormales
• Psicoterapia
• Tratamiento de fertilidad
  • La única opción de embarazo es el uso de óvulos de donante
  • Como la mayoría de las pacientes con síndrome de Swyer tienen un útero hipotrófico, necesitarán una cesárea electiva a las 36 semanas para evitar la rotura uterina durante el parto.

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes condiciones son diagnósticos diferenciales para el síndrome de Swyer:

• Hiperplasia suprarrenal congénita: Grupo de enfermedades raras autosómicas recesivas caracterizadas por defectos en las enzimas de las glándulas suprarrenales que intervienen en la síntesis de cortisol, andrógenos y aldosterona. Los pacientes pueden presentar una amplia gama de síntomas, incluida virilización en las mujeres, pérdida de sal, que conduce a la hipotensión y otras anomalías electrolíticas, y finalización prematura del crecimiento, que da lugar a la baja estatura.
• Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos: Enfermedad ligada al cromosoma X en la que una mutación genética provoca una resistencia completa a la testosterona. Como resultado, los individuos con este trastorno son genotípicamente varones con cariotipo 46,XY, pero sin masculinización de los genitales externos o virilización. No perjudica significativamente el desarrollo genital o sexual de la mujer.
• Disgenesia ovárica hipergonadotrópica: También conocida como 46,XX disgenesia ovárica, es un defecto primario del desarrollo del ovario que provoca un fallo ovárico prematuro en mujeres con un cariotipo normal (46,XX). El fracaso del desarrollo gonadal se debe a la resistencia a la estimulación de las gonadotrofinas.