Síndrome de Peutz-Jeghers

Descripción General

Definición

El síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) es un trastorno hereditario autosómico dominante caracterizado por pólipos hamartomatosos gastrointestinales y máculas melanóticas en piel y mucosas.

Epidemiología

• Relativamente raro
• 1 caso por cada 60 000–300 000
• Edad promedio para la 1era aparición de pólipos: 11–13 años
• Aproximadamente el 50% de las personas tienen síntomas a los 20 años.
• El 50%–80% de las mutaciones de STK11 son familiares.
• Ambos sexos se ven igualmente afectados.
• El riesgo de cáncer ↑ con la edad:
  • 1%–2% de riesgo a los 20 años
  • Aproximadamente de 30% a los 50 años
  • Aproximadamente de 80% a los 70 años
• Riesgo 15 veces mayor de desarrollar cáncer intestinal

Etiología

• Mutación germinal y hereditaria autosómica dominante del gen supresor de tumores serina/treonina quinasa 11 (STK11/LBT1) en el cromosoma 19p13
• Mutación STK11: asociada al 50%-80% de las familias diagnosticadas con SPJ

Fisiopatología

• Las funciones de supresión de tumores y regulación del ciclo celular del gen STK11/LKB1 están comprometidas.
• Codifica la serina/treonina quinasa (STK) multifuncional, que es importante en la transducción de señales de 2do mensajero
• Modulación STK:
  • Proliferación celular
  • Polaridad celular
  • Papel importante en la respuesta a ↓ niveles de energía celular
• La proteína STK11 → inhibición de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés) → promueve la inhibición de la diana mecanicista de la rapamicina quinasa (mTOR).
• En el SPJ, la vía mTOR está desregulada.
• Los pólipos son causados por un crecimiento excesivo de las células nativas de la zona en la que se encuentran normalmente.
  • Los pólipos hamartomatosos están formados por elementos celulares normales del tracto gastrointestinal
  • Los pólipos hamartomatosos del SPJ se diferencian microscópicamente por:
    • Amplia proliferación de músculo liso, y
    • El patrón único de arborización a lo largo de todo el pólipo

Presentación Clínica

Antecedentes

• Los padres pueden referir máculas periorales y bucales que aparecen por 1era vez alrededor de los 5 años de edad.
• Antecedentes familiares de SPJ
• Durante las primeras 3 décadas de vida:
  • Anemia
  • Hemorragia rectal
  • Dolor abdominal
  • Obstrucción
  • Intususcepción

Examen físico

• Pigmento mucocutáneo y máculas melanóticas en labios, región perioral, mucosa bucal, ojos, fosas nasales, yemas de los dedos, palmas, plantas y región perianal:
  • Máculas de 1–5 mm
  • Presentes en más del 95% de los casos
  • Manchas pequeñas, planas, de color marrón o azul oscuro
  • De aspecto similar a las pecas
  • Suelen encontrarse en las siguientes localizaciones:
    • Boca, cruzando el borde del bermellón: 94%
    • Fosas nasales
    • Región perianal
    • Dedos
    • Cara dorsal y volar de las manos y los pies: 62%-74%
  • Pueden desaparecer después de la pubertad, pero tienden a persistir en la mucosa bucal
• Los pólipos rectales pueden encontrarse durante un tacto rectal.
• Ginecomastia y aceleración del crecimiento (debido a un tumor de células de Sertoli)
• Masa testicular

Diagnóstico

• El diagnóstico requiere 2 de los siguientes:
  • ≥ 2 pólipos de SPJ en la histología
  • Antecedentes familiares de SPJ
  • Pigmentación mucocutánea característica (labios, boca, nariz, ojos, dedos, genitales)
• Los pólipos del SPJ no tienen características específicas en la endoscopia y solo pueden distinguirse de forma fiable de otros tipos de pólipos mediante la histopatología.
  • Los pólipos (60%-90%) se encuentran con mayor frecuencia en el intestino delgado (yeyuno).
  • Otros se encuentran en el colon (50%-64%) y en el estómago (15%-30%).
  • Los pólipos pueden ser sésiles, lobulados o pedunculados.
  • Patología: patrón de arborización distintivo del músculo liso en la lámina propia
• Se recomienda que las personas que cumplen los criterios de diagnóstico se sometan a pruebas genéticas.
  • Ayuda a identificar a los familiares en riesgo
  • Las pruebas genéticas pueden utilizarse para confirmar el SPJ:
    • Sensibilidad variable de la prueba
    • Casos familiares: 70%
    • Casos esporádicos: 30%-67%
• No se han identificado todas las mutaciones asociadas al SPJ, por lo que la ausencia de la mutación STK11 no excluye el diagnóstico de SPJ.

Tratamiento

Observación

• Ampliar el asesoramiento genético a los pacientes y sus familias (especialmente a los pacientes que desean tener hijos).
• Exámenes anuales incluyendo hemograma completo (para evaluar por anemia por deficiencia de hierro)
• Endoscopia:
  • Incluye esofagogastroduodenoscopia y videocápsula endoscópica
  • A partir de los 8 años
  • Si se encuentran pólipos, repetir cada 2-3 años
  • Si no hay pólipos, repetir a los 18 años o antes si es sintomático
• Colonoscopia:
  • A partir de los 8 años
  • Si se encuentran pólipos, repetir cada 2-3 años
  • Si no se encuentran pólipos, repetir a los 18 o antes si se presentan síntomas
• Tamizaje para cáncer de páncreas:
  • Colangiopancreatografía por resonancia magnética o ultrasonido endoscópico
  • A partir de los 30–35 años, se repite cada 1–2 años
• Tamizaje de cáncer de mama:
  • Examen clínico: a partir de los 30 años, se repite cada 6 meses
  • Mamografía y RM de la mama: a partir de los 25- 30 años
• Tamizaje de cáncer cervicouterino, ovario y endometrio:
  • Prueba de Papanicolaou y examen pélvico: anualmente a partir de los 18 años
  • Observar si hay signos de pubertad precoz
  • Las recomendaciones para un ultrasonido transvaginal varían.
• Tamizaje de tumores testiculares (tumor de células de Sertoli):
  • Examen testicular anual: a partir de los 10 años
  • Comprobar también si hay signos de feminización (e.g., ginecomastia)
  • Solicitar ultrasonido si se observan anormalidades.
• El riesgo de cáncer de tiroides y pulmón está presente en el SPJ, pero el tamizaje carece de evidencia.

Tratamiento quirúrgico

• Polipectomía endoscópica para pólipos > 0.3 cm
• Mastectomía profiláctica
• Histerectomía y salpingooforectomía bilateral profiláctica tras culminar la maternidad
• Otras cirugías incluyen laparotomías y laparoscopias por afectación gastrointestinal y complicaciones extraintestinales.
• La laparotomía y la resección pueden ser necesarias para:
  • Cambios neoplásicos
  • Incapacidad de monitorizar y remover pólipos
  • Intususcepción
  • Obstrucción
  • Hemorragia intestinal persistente

Complicaciones

• Intususcepción en el 69% de los pacientes
• Obstrucción gastrointestinal por pólipos en el intestino delgado y grueso en el 43% de los pacientes
• Isquemia mesentérica en el 23% de los pacientes
• Anemia ferropénica
• Hemorragia gastrointestinal por ulceraciones en el 14% de los pacientes
• Extrusión del pólipo en el 7% de los pacientes

Pronóstico

• 39% de riesgo de cáncer colorrectal a lo largo de la vida
• 32%–54% de riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida
• Aproximadamente el 50% de los pacientes con SPJ fallecen por cáncer antes de alcanzar los 57 años.
• Edad media del primer diagnóstico de cáncer: 43 años

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad de Cowden: trastorno autosómico-dominante causado por mutaciones en PTEN, un gen supresor de tumores. La enfermedad de Cowden es una genodermatosis y se caracteriza por múltiples hamartomas benignos (en cualquier localización), lesiones mucocutáneas y macrocefalia. El tratamiento depende de la localización del hamartoma.
• Cáncer de colon no polipósico hereditario: trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en los genes reparadores de desajustes (MMR, por sus siglas en inglés), que conduce al desarrollo de cáncer colorrectal en familiares de 1er grado. El cáncer de colon hereditario no polipósico también se conoce como síndrome de Lynch. El manejo se basa en la colectomía profiláctica y endoscopias frecuentes para la vigilancia.
• Poliposis juvenil: condición autosómica dominante caracterizada por el crecimiento de pólipos hamartomatosos (tipo juvenil) en el colon. La poliposis juvenil está comúnmente asociada a mutaciones en los genes SMAD4 y BMPR1A. El diagnóstico se realiza mediante la visualización de > 5 pólipos en la colonoscopia, pólipos juveniles en otras zonas del tracto gastrointestinal, o cualquier número de pólipos más antecedentes familiares positivos. El tratamiento incluye la vigilancia, la polipectomía y la colectomía en los casos de neoplasia gastrointestinal sintomática, aumento de pólipos y CCR confirmado.
• Cáncer colorrectal: la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos. El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea, originada por anomalías genéticas y epigenéticas, con influencia de factores ambientales. Casi todos los casos de cáncer colorrectal son adenocarcinomas. Dado que la mayoría de los casos son asintomáticos, el tamizaje es importante. El diagnóstico es por colonoscopia y el tratamiento es principalmente quirúrgico.
• Cáncer de tiroides: neoplasia de las células de la glándula tiroides que surge de las células foliculares tiroideas o de las células C productoras de calcitonina. El cáncer papilar es el tipo más común asociado a la poliposis adenomatosa familiar. La exposición a las radiaciones ionizantes y la deficiencia de yodo también son factores de riesgo. El diagnóstico se realiza con hormona estimulante de la tiroides, ultrasonido y biopsia. El manejo es principalmente quirúrgico.