Síndrome de Marfan

Epidemiología y Genética

Epidemiología

• Incidencia: 1 de cada 5 000 nacidos vivos
• Afecta a hombres y mujeres de todos los grupos étnicos y raciales

Genética

• Habitualmente, se debe a una mutación en el gen FBN1 del cromosoma 15
  • Afecta a la fibrilina-1, una proteína del tejido conectivo
    • La fibrilina-1 es el componente principal de las microfibrillas, que forman las fibras elásticas del tejido conectivo.
    • Mutación en el gen FBN1 → deterioro de la proteína fibrilina → microfibrillas defectuosas → ↓ elasticidad en los tejidos.
  • Afecta a los tejidos conectivos de todo el cuerpo:
    • Órganos
    • Vasos sanguíneos
    • Ojos
    • Piel
    • Componentes del esqueleto
• Patrón de herencia: autosómico dominante
  • El 75% de los pacientes tienen padres afectados.
  • El 25% de los casos son mutaciones de novo (idiopáticas).
• Penetración: completa
• Expresividad: variable

Presentación Clínica

Musculoesquelético

• Estatura alta con extremidades desproporcionadamente largas:
  • ↓ Relación entre el segmento superior y el segmento inferior
  • ↑ Relación entre la envergadura de los brazos y la altura
• Dedos de las manos y de los pies largos (aracnodactilia):
  • Signo positivo del pulgar (signo de Steinberg): La falange distal del pulgar aducido se extiende más allá del borde cubital de la palma con el puño cerrado.
  • Signo positivo de la muñeca (signo de Walker): El pulgar y el quinto dedo de la mano se superponen entre sí cuando se envuelven alrededor de la muñeca contralateral.
• Laxitud articular
• Los codos pueden carecer de movilidad de extensión completa.
• Anomalías de la columna vertebral:
  • Escoliosis
  • Cifosis
• Anomalías del tórax:
  • Pectus excavatum (tórax en embudo)
    • El esternón se proyecta hacia adentro.
    • Luce «hundido»
  • Pectus carinatum (pecho de paloma o cifosis esternal): El esternón se proyecta hacia fuera.
• Retropié valgo:
  • El talón apunta hacia afuera, lejos de la línea media.
  • Asociado al pie plano
• Protrusio acetabuli (protrusión acetabular)
• Paladar alto y arqueado
• Rasgos faciales característicos:
  • Dolicocéfalo (↓ relación anchura:longitud de la cabeza)
  • Enoftalmos (desplazamiento posterior del globo ocular dentro de la órbita)
  • Fisuras palpebrales descendentes (zona entre los párpados abiertos)
  • Hipoplasia malar (el hueso malar o cigomático es pequeño o está ausente)
  • Retrognatia (mandíbula inferior más retraída que la superior)

Cardiovascular

• La enfermedad aórtica es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con síndrome de Marfan (SMF), y se debe a la degeneración de la túnica media de las paredes de los vasos.
  • Dilatación o aneurisma de la aorta
    • Presente en el 50% de los niños
    • La dilatación puede afectar a la aorta torácica, la aorta abdominal o el tronco pulmonar.
    • Dilatación de la raíz aórtica presente en 60%–80% de los adultos con SMF
  • Regurgitación aórtica
    • A menudo ocurre con la dilatación aórtica
    • Las valvas no se cierran correctamente
    • Soplo cardíaco diastólico en el examen
  • Disección aórtica
    • Desgarro de la íntima (capa más interna) de la aorta, que permite el paso de la sangre entre la íntima y la media (capa intermedia)
    • Condición que pone en peligro la vida
    • Presenta un dolor torácico súbito e intenso que se irradia a la espalda
    • Los pacientes con SMF representan el 50% de las personas con disección aórtica en menores de 40 años.
    • ↑ Riesgo de disección durante el embarazo y el posparto
• Prolapso de la válvula mitral
  • Las valvas sobresalen (prolapso) hacia la aurícula izquierda durante la sístole del corazón
  • Se observa con mayor frecuencia con ↑ edad y en mujeres
  • Soplo cardíaco sistólico y clic mesosistólico en el examen
  • Puede provocar una regurgitación mitral
• Dilatación de las arterias carótidas y craneales
  • Muy inusual
  • Los aneurismas saculares («en bayas») suelen estar en la salida del círculo de Willis.
  • La ruptura de una arteria craneal puede causar una hemorragia subaracnoidea.

Ocular

• Luxación del cristalino (ectopia lentis)
  • Las zónulas ciliares de soporte se encuentran deterioradas y no consiguen mantener el cristalino en su lugar.
  • Desplazamiento ascendente y temporal
  • Ocurre en 50%–80% de los pacientes
  • La iridodonesis puede verse en la inspección (vibración del iris con el movimiento del ojo).
  • Visto en el examen con lámpara de hendidura
• Miopía (dificultad para ver objetos lejanos)
• Desgarros o desprendimientos de la retina
  • A menudo es bilateral en los pacientes con SMF
  • Asociado a la retinopatía proliferativa
• Glaucoma
• Formación temprana de cataratas

Otras manifestaciones

• Piel: estrías atrofiadas
  • No asociadas a cambios de peso ni al embarazo
  • A menudo en zonas poco comunes:
    • Parte superior del brazo
    • Zona axilar
    • Parte media y baja de la espalda
    • Muslos
• Pulmonar: cambios enfisematosos en los pulmones
  • Bullas pulmonares, predominantemente en los lóbulos superiores
  • ↑ Riesgo de neumotórax espontáneo
• Sistema nervioso central (SNC): ectasia dural lumbosacra
  • Dilatación del saco dural que rodea la médula espinal
  • Síntomas:
    • Dolor de espalda
    • Dolor radicular
    • Parestesias
    • Disfunción intestinal y vesical
    • Cefaleas

Diagnóstico

• Criterios Gante revisados
  • Sistema de puntuación complejo basado en la presencia de las manifestaciones características del síndrome de Marfan
  • Requiere diversas combinaciones de:
    • Dilatación de la raíz aórtica
    • Ectopia lentis
    • Mutación del gen FBN1
    • Puntuación sistémica > 7 (véase la siguiente tabla)
  • Se tiene en cuenta la presencia, o ausencia, de antecedentes familiares de SMF.
• Las pruebas genéticas para la mutación del FBN1 se realizan caso por caso si van a afectar al tratamiento.
• Los estudios imagenológicos se utilizan para evaluar las complicaciones del SMF.
  • Radiografías → neumotórax, protrusio acetabuli, escoliosis
  • Ultrasonido cardíaco → defectos valvulares y de la raíz aórtica
  • Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso (IV) → disección aórtica
  • Resonancia magnética (RM) → ectasia dural, dilatación aórtica.

Tratamiento

El tratamiento del SMF se basa en las manifestaciones clínicas. Se necesita un equipo multidisciplinario de cardiólogos, oftalmólogos, ortopedistas y cirujanos cardiovasculares.

General

• Evitar:
  • Cafeína
  • Estimulantes
  • Ejercicio extenuante
  • Deportes de contacto
  • Actividades que implican la maniobra de Valsalva
  • Buceo
• Asesoramiento genético y preconcepcional
  • 50% de riesgo de transmisión a los hijos
  • Embarazo de alto riesgo por ↑ riesgo de disección y rotura aórtica

Musculoesquelético

• Tratamiento de la escoliosis
  • Correctores (corsés) ortopédicos
  • Cirugía si la curvatura es > 40 grados
• Terapia física
• La cirugía puede ser necesaria para otras anomalías esqueléticas (e.g., deformidades del tórax), si son graves.

Cardiovascular

• Ultrasonido cardíaco
  • En el momento del diagnóstico inicial y cada 6–12 meses
  • Evaluar y monitorear la dilatación de la aorta.
  • La frecuencia del monitoreo se basa en la tasa de crecimiento en el tiempo.
• TC o RM cardíaca
  • Se utiliza para confirmar los hallazgos del ultrasonido cardíaco
  • Evaluar la presencia de defectos aórticos o vasculares adicionales no vistos en el ultrasonido.
• Medicamentos para el control estricto de la presión arterial
  • Betabloqueadores
  • Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA)
  • Evitar los bloqueadores de los canales de calcio, ya que pueden ↑ riesgo de complicaciones aórticas.
• Cirugía
  • La cirugía electiva de reparación o reemplazo de la aorta está indicada si:
    • Diámetro ≥ 50 mm
    • Crecimiento rápido
    • Antecedentes familiares de disección
    • Regurgitación aórtica progresiva
    • Pacientes que se encuentran planificando un embarazo
  • El tratamiento quirúrgico o médico de la disección aórtica depende si está afectada la aorta ascendente.
  • La reparación o reemplazo de la válvula mitral se recomienda para:
    • Regurgitación mitral severa
    • Dilatación progresiva del ventrículo izquierdo o disfunción sistólica

Ocular

• Exámenes oftalmológicos anuales
• Miopía → corrección de la visión
• Desgarros o desprendimientos de retina → fotocoagulación
• Evaluación oftalmológica urgente por cambios bruscos de visión

Diagnóstico Diferencial

• Homocistinuria: trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la homocisteína. Los individuos afectados tienen un hábito corporal marfanoide y ectopia lentis, caracterizada por una dislocación hacia abajo y hacia adentro. Los individuos también pueden presentar discapacidad intelectual, anemia megaloblástica y eventos trombóticos (accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio). La medición de los niveles de homocisteína ayuda al diagnóstico. El tratamiento se basa en una dieta baja en metionina y el uso de suplementos vitamínicos.
• Síndrome de Ehlers-Danlos: un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo que afecta al colágeno. El síndrome tiene 13 subtipos, y el patrón de herencia puede ser autosómico dominante o recesivo. El sistema cardiovascular, el sistema musculoesquelético, los ojos y la piel se ven afectados. También se observan anomalías dentales, y facilidad para sangrar o presentar equimosis. El síndrome es un diagnóstico clínico, pero las pruebas genéticas pueden ser beneficiosas. El tratamiento es sintomático y se basa en las manifestaciones.
• Síndrome de Loeys-Dietz: un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo con una presentación similar al SMF, pero que afecta a un gen diferente. A diferencia del SMF, se presentan rasgos de hipertelorismo (ojos muy separados), úvula bífida, paladar hendido, fácil aparición de equimosis, formación de queloides y tortuosidad arterial. Los hallazgos vasculares pueden ser más agresivos, observándose aneurismas aórticos a una edad temprana. Las pruebas genéticas pueden ayudar a diferenciar entre el síndrome de Loeys-Dietz y el SMF. El tratamiento es similar al del SMF.
• Neoplasia endocrina múltiple, tipo 2B (MEN 2B, por sus siglas en inglés): un síndrome autosómico dominante asociado a carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, neuromas de la mucosa oral y ganglioneuromas intestinales. Los individuos afectados también tienen un hábito corporal marfanoide con anomalías esqueléticas; sin embargo, el sistema cardiovascular y los ojos no suelen estar afectados. Las pruebas genéticas ayudan al diagnóstico. La cirugía es necesaria para extirpar las neoplasias.
• Aracnodactilia contractural congénita: también conocida como síndrome de Beals. Una enfermedad autosómica dominante que afecta a la proteína fibrilina-2. Los individuos afectados también tienen un hábito corporal marfanoide y manifestaciones cardiovasculares. Las contracturas de flexión en muchas articulaciones restringen el movimiento. La piel no se ve afectada. La enfermedad se diagnostica con criterios clínicos y pruebas genéticas. El tratamiento se basa en las manifestaciones clínicas.