Síndrome de Lynch

Epidemiología

• Prevalencia: 1 de cada 279 personas es portadora de copias defectuosas de los genes reparadores de desajustes (MMR, por sus siglas en inglés).
  • Es el síndrome de cáncer de colon hereditario más común
  • Representa el 2%–4% de los cánceres colorrectales
  • Mayor riesgo de cáncer de endometrio y muchos otros tipos de cáncer
• Las neoplasias se producen más temprano que en la población general (5ta década).
• Riesgos generales de cáncer a lo largo de la vida en el síndrome de Lynch (puntos medios aproximados de rangos amplios):
  • Cáncer colorrectal: 50% (colon derecho > colon izquierdo)
  • Cáncer de endometrio: 38%
  • Cáncer de ovario: 19%.
  • Cáncer de estómago: 7%.
• Proporción de sexos: mujeres = hombres

Etiología

Los pacientes con síndrome de Lynch heredan uno o más genes MMR mutantes y los respectivos alelos normales; el 2do alelo muta o pierde su función por silenciamiento epigenético con tanta frecuencia que el patrón de herencia es efectivamente autosómico dominante.

• Genes MMR que pueden mutar: MLH1, MSH2 (una mutación del gen de la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM, por sus siglás en inglés) también puede causar pérdida), MSH6 y PMS2
• Las mutaciones se producen entonces a un ritmo hasta 1000 veces superior al normal, sobre todo en regiones de secuencias repetitivas llamadas microsatélites.
• Los productos proteicos de los genes MMR son importantes en la «corrección ortográfica» del ADN durante la duplicación, detectando y reparando los defectos del ADN.
• La pérdida de la actividad de los MMR provoca una acumulación de errores de replicación del ADN, especialmente en las secuencias repetitivas («repeticiones en tándem»).
  • Cuando las pruebas de microsatélites muestran mutaciones en el 30% o más de los microsatélites, se denomina inestabilidad microsatelital alta (MSI-H, por sus siglas en inglés) y es el signo distintivo de los MMR defectuosos.
  • Una mutación carcinógena se crea eventualmente por uno de los errores no corregidos que se cometen durante la replicación del ADN.
• Las mutaciones del MMR también pueden producirse como mutaciones somáticas esporádicas.

Patogénesis y Patología

Patogénesis

• Algunas secuencias de microsatélites mutadas se asocian a los genes de crecimiento celular, dando lugar a un pólipo/carcinoma neoplásico benigno y luego maligno.
• La vía MMR de carcinogénesis de colon es la 2da vía más común de cáncer colorrectal (CCR), después de la vía adenoma-carcinoma de carcinogénesis del colon.

Patología

• Características de los CCR que surgen a través de la vía MMR (MSI-H): tienden a mostrar más rasgos mucinosos y linfocitos reactivos infiltrados en el tumor
• Características de los carcinomas endometriales en el síndrome de Lynch: mayor frecuencia de histologías de carcinoma no endometrioide
• Número de pólipos adenomatosos ligeramente superior al de la población general, pero una tasa de progresión a CCR superior a la de los pólipos típicos.

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación clínica

• Los pacientes son asintomáticos hasta que desarrollan una malignidad.
• Adenocarcinomas colorrectales:
  • El síndrome de Lynch se manifiesta con un número de pólipos bajo o ligeramente superior al habitual.
  • Carcinomas del lado derecho (más frecuentes): anemia ferropénica por hemorragia
  • Carcinomas del lado izquierdo: cambios en los hábitos intestinales o en el calibre de las heces
• Carcinomas endometriales: hemorragia endometrial anormal

Diagnóstico

• Se necesitan 1 o más mutaciones de la línea germinal en los genes MMR o en el gen EPCAM para el diagnóstico definitivo del síndrome de Lynch.
• Se utilizan dos vías para establecer el diagnóstico: Analizar primero el tumor o basar las pruebas en los antecedentes familiares.
• Sospechar el síndrome de Lynch en cualquier paciente que tenga:
  • CCR antes de los 50 años de edad, o si presenta más de 1 CCR
  • Carcinoma endometrial < 60 años de edad
  • Un familiar de 1er grado diagnosticado con síndrome de Lynch
  • Cumplen los criterios aceptados para la síndrome de Lynch (criterios de Ámsterdam o criterios de Bethesda)
• Criterios de Amsterdam II (mala sensibilidad, sospecha de síndrome de Lynch si se cumplen los siguientes criterios):
  • 3 o más familiares (al menos uno de 1er grado) tienen cánceres asociados al síndrome de Lynch; se excluye la poliposis adenomatosa familiar.
  • Cánceres asociados al síndrome de Lynch que afectan al menos a 2 generaciones
  • 1 o más cánceres diagnosticados antes de los 50 años
• Criterios de Bethesda, revisados (mejor sensibilidad y especificidad que los criterios de Amsterdam):
  • CCR diagnosticado < 50 años de edad
  • 2 o más cánceres asociados al síndrome de Lynch
  • CCR con histología tipo MSI-H en paciente < 60 años de edad
  • CCR en paciente con un familiar de 1er grado con cáncer asociado a síndrome de Lynch < 50 años
  • CCR en paciente con 2 familiares de 1er grado con cáncer asociado a síndrome de Lynch, cualquier edad

Tratamiento

Pruebas de vigilancia y tamizaje

• Para el CCR: colonoscopia anual a partir de los 20–25 años de edad, o 2–5 años antes de la edad más temprana de diagnóstico de CCR en la familia
• Para el cáncer de endometrio: biopsia endometrial anual, a partir de los 30 años de edad
• Exámenes anuales de la piel para detectar: tumores sebáceos (benignos y malignos) y queratoacantomas cutáneos asociados al síndrome de Muir-Torre (una variante del síndrome de Lynch)
• Asesoramiento reproductivo: a las pacientes con síndrome de Lynch en edad reproductiva se les debe ofrecer el análisis de portador.

Tratamiento quirúrgico

Para CCR:

• Colectomía abdominal total en lugar de resección segmentaria para el CCR
• En caso de cáncer rectal: proctocolectomía total

Para el cáncer de endometrio:

• Histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral si se diagnostica cáncer
• Histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral profiláctica cuando se decide culminar la maternidad

Tratamiento médico

Quimioprevención:

• Los anticonceptivos de estrógeno-progestina reducen el riesgo de cáncer de endometrio y ovario
• Aspirina: puede reducir el riesgo de CCR

Inmunoterapia:

• Pembrolizumab o nivolumab
• Utilizado en tumores deficientes en MSI-H/MMR

Diagnóstico Diferencial

• Poliposis adenomatosa familiar: se presenta con cientos de pólipos adenomatosos y suele provocar CCR en el colon distal. El síndrome de Lynch se manifiesta típicamente con un CCR en el colon proximal y un número reducido de pólipos. Las pruebas genéticas pueden distinguir entre las dos condiciones.
• Cáncer colorrectal familiar tipo X: Se cumplen los criterios de Amsterdam I pero los tumores carecen de la MSI que se observa en el síndrome de Lynch. No hay mayor riesgo de otros cánceres asociados al síndrome de Lynch.