Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos

Descripción General

Epidemiología

• Incidencia: 1 de cada 20.000 nacidos vivos en individuos genéticos masculinos (46,XY)
• El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS por sus siglas en inglés) es la tercera causa más común de amenorrea primaria en individuos fenotípicamente femeninos.

Genética

• Cariotipo: 46,XY
• Herencia: recesiva ligada a X
• Etiología:
  • Mutación en la región codificante del gen de la proteína del receptor de andrógenos (RA)
  • Las mutaciones suelen dar lugar a sustituciones de aminoácidos y a diversos niveles de pérdida de la función androgénica, y son responsables de la amplia gama de fenotipos clínicos.
  • En el 30%–40% de los casos, el AIS se debe a la mutación espontánea de novo de una célula germinal.

Fisiopatología

• Los RA son necesarios para que las células respondan adecuadamente a los andrógenos, incluida la testosterona.
• Los andrógenos (y sus receptores) son necesarios para el desarrollo sexual normal tanto de los hombres como de las mujeres.
• La síntesis de testosterona es normal en el AIS, pero los eventos postreceptores típicos que median los efectos hormonales en los tejidos están alterados o ausentes.
• Cualquiera de los pasos implicados en la androgenización, desde la síntesis de la proteína RA hasta la capacidad transcripcional del complejo andrógeno-RA, puede verse afectado.
• Las alteraciones en cualquiera de los pasos anteriores dan lugar a distintos niveles de resistencia a los andrógenos, ya sea por el deterioro de la unión a los andrógenos o por el deterioro de la capacidad de respuesta a los andrógenos.

Clasificación

Las características sexuales de los individuos afectados pueden variar y dar lugar a uno de los 3 tipos de clasificación:

1. AIS completo (CAIS por sus siglas en inglés): Se caracteriza por la feminización (fenotipo femenino) en un individuo con genotipo masculino.
2. AIS parcial (PAIS por sus siglas en inglés): Se caracteriza por la subvirilización de un hombre fenotípico o la virilización de una mujer fenotípica en un individuo con genotipo masculino.
3. AIS leve (MAIS por sus siglas en inglés): Se caracteriza por un individuo masculino fenotípico y genotípico con infertilidad.

Presentación Clínica

Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos

• La infancia:
  • Fenotipo femenino al nacer con genotipo masculino
  • Los genitales externos femeninos parecen normales.
  • Vagina corta y ciega
  • Los genitales internos femeninos (ovarios, útero y trompas de Falopio) están ausentes.
  • Los genitales internos masculinos están ausentes, a excepción de los testículos.
• La adolescencia:
  • Amenorrea primaria
  • Desarrollo escaso o nulo del vello púbico y axilar
  • Desarrollo de las mamas presente
  • Se produce el brote de crecimiento puberal.
• La edad adulta:
  • Hábito corporal femenino de apariencia normal
  • Infertilidad

Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos

• La presentación puede variar según la respuesta de los genitales externos a los andrógenos.
• Fenotipo masculino:
  • Hipospadias (abertura uretral en la parte inferior del pene)
  • Micropene o macroclítoris
  • Escroto bífido (hendidura profunda en la línea media que divide el escroto), que puede contener testículos
  • Puede tener un fallo completo de fusión del escroto con una pseudovagina
  • La ginecomastia comienza en la pubertad y persiste.
  • Disminución o ausencia del desarrollo del vello facial y corporal
  • Infertilidad (alteración de la espermatogénesis)
• Fenotipo femenino virilizado:
  • Fusión completa o incompleta (parcial) de los pliegues labiales
  • Clitoromegalia
  • Vagina corta y ciega
  • Puede tener las estructuras urogenitales masculinas con desarrollo incompleto internamente.
  • Vello axilar y púbico escaso
  • Infertilidad

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos leve

• Los genitales externos masculinos parecen normales.
• Estructuras urogenitales internas normales
• Ginecomastia
• Infertilidad

Diagnóstico

• Historia clínica y examen físico
• Pruebas de laboratorio:
  • Niveles de testosterona:
    • Infancia: niveles basales posiblemente bajos, pero ↑ con la administración de hCG
    • Prepuberal: ↑ concentración de testosterona
    • Postpubertad: normal o ↑ ligeramente
    • Si es bajo, descartar otras anomalías en la vía de la esteroidogénesis.
  • Niveles de la hormona luteinizante (LH):
    • Infancia: Puede ser baja pero ↑ con estimulación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
    • Pubertad: ↑ concentración (debido a la alteración de la retroalimentación secundaria a la resistencia a los andrógenos)
  • Niveles normales de la hormona foliculoestimulante (FSH)
  • Se pueden determinar los niveles de androstenediona, dihidrotestosterona (DHT), hormona antimülleriana (HAM) e inhibina B para ayudar a excluir otros diagnósticos.
• Estudios de imagen: ultrasonido abdominal o pélvico
  • Para determinar la presencia de órganos reproductores
  • Si se identifican órganos reproductores femeninos, debe reconsiderarse el diagnóstico.
• Pruebas genéticas:
  • Confirma el diagnóstico
  • Análisis del cariotipo para determinar el sexo genotípico: FISH para confirmar la presencia del cromosoma Y
• Histopatología de los testículos: arquitectura normal de los testículos con espermatogonias y/o espermatozoides notablemente reducidos en individuos postpúberes
• Puede diagnosticarse incidentalmente in utero durante una ecografía prenatal. El diagnóstico se confirma mediante un análisis posterior del cariotipo, una muestra de vellosidades coriónicas o una muestra de líquido amniótico.

Tratamiento

• El tratamiento depende del estado del receptor, el fenotipo y la identidad de género del individuo afectado.
• Todos los individuos:
  • Ofrezca asesoramiento psicológico.
  • Suplementos de calcio y vitamina D para una óptima salud ósea
• Terapia de reemplazo hormonal:
  • Fenotipo femenino: sustitución de estrógenos tras gonadectomía
  • Fenotipo masculino (PAIS): tratamiento con altas dosis de andrógenos
• El tratamiento con tamoxifeno puede considerarse para los varones fenotípicos con ginecomastia.
• Cirugía:
  • Cirugía reconstructiva y/o de reasignación de los genitales si es necesario, tras la evaluación de un experto.
  • Orquidopexia (desplazamiento y fijación permanente de la posición de los testículos) u orquiectomía (extirpación de los testículos) en casos de testículos anormalmente localizados (localización intraabdominal o intralabial)
  • Dilatación vaginal y/o vaginoplastia para prevenir la dispareunia
  • La mastectomía puede estar indicada para la ginecomastia.
  • Reparación de hipospadias

Relevancia Clínica

Diagnóstico diferencial

Hay que tener en cuenta todos los trastornos que afectan al desarrollo sexual. Las siguientes son condiciones seleccionadas que forman parte de los diagnósticos diferenciales para el AIS:

• Agenesia mülleriana: También conocida como síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser o agenesia vaginal. La agenesia mülleriana es una condición congénita de etiología incierta, en la que los conductos müllerianos no se desarrollan adecuadamente en individuos femeninos genotípicos (46,XX). Los genitales externos femeninos normales y los ovarios funcionales están presentes, pero la vagina y el útero pueden estar ausentes o poco desarrollados. Las mujeres presentan amenorrea primaria, pero el resto de los caracteres sexuales secundarios se desarrollan normalmente. Los niveles hormonales suelen ser normales. El tratamiento incluye la cirugía de las anomalías anatómicas.
• Disgenesia gonadal completa 46,XY: Trastorno genético raro del desarrollo sexual con patrones de herencia variables, también conocido como síndrome de Swyer. Los bebés se presentan con genitales externos femeninos y gónadas en estrías (ovarios o testículos). Las mujeres experimentan amenorrea primaria e infertilidad. El diagnóstico se realiza a partir de estudios de imagen y pruebas genéticas. El tratamiento incluye la terapia de reemplazo hormonal y la extirpación de las estrías gonadales.
• Disgenesia gonadal mixta: Condición con un desarrollo gonadal asimétrico que implica tanto a las gónadas masculinas como a las femeninas y a su respectiva anatomía reproductiva interna y externa. La disgenesia gonadal mixta se asocia al mosaicismo del síndrome de Turner con un cariotipo 45,X0/46,XY. Pueden presentarse características adicionales del síndrome de Turner. El cariotipo y la biopsia de tejido gonadal ayudan al diagnóstico.
• Deficiencia de 5α-reductasa de esteroides: Una condición genética autosómica recesiva que afecta a individuos con el cariotipo 46,XY. Los genitales externos suelen ser femeninos, pero pueden parecer masculinos o ambiguos. Los individuos afectados tienen testículos y una producción normal de testosterona; sin embargo, hay una conversión alterada de testosterona a DHT, lo que provoca una subvirilización. Las pruebas hormonales y genéticas ayudan a realizar el diagnóstico. El tratamiento depende del fenotipo y de la identidad de género, y puede implicar la sustitución hormonal y/o la cirugía.

Condiciones relacionadas

La siguiente afección está relacionada con el SIA en el sentido de que implica al gen RA y deteriora la receptividad de los andrógenos:

Atrofia muscular espinobulbar: Enfermedad genética ligada al cromosoma X, también conocida como enfermedad de Kennedy. La atrofia muscular espinobulbar está causada por una repetición de expansión anormal en el gen de RA, lo que da lugar a una alteración de del RA. La atrofia muscular espinobulbar se caracteriza por un deterioro progresivo de las neuronas motoras anteriores y se asocia con el desarrollo de ginecomastia, infertilidad y perfiles hormonales, similares a los observados en el AIS.