Síndrome de Hiper-IgM

Descripción General

Epidemiología

• Grupo de enfermedades muy raras
• Prevalencia:
  • El síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X afecta aproximadamente 2 de cada millón de niños recién nacidos, lo que representa el 70 % de los casos de hiper-IgM.
  • Las formas autosómicas recesivas de hiper-IgM afectan a menos de 1 de cada 1 millón de personas.

Fisiopatología

• El ligando CD40 se encuentra en la superficie de las células T y se une a su receptor en la membrana de las células B, las cuales producen anticuerpos.
• Un CD40 defectuoso conduce a una interacción defectuosa entre las células T y las células B y a una respuesta inmune humoral.
• Los defectos genéticos impiden que las células B cambien de IgM a otras clases de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgE). En consecuencia, los pacientes:
  • Producen un exceso de anticuerpos IgM
  • Producen una cantidad insuficiente de IgA, IgG e IgE
  • Experimentan una maduración deficiente de la afinidad de los anticuerpos
  • Genera vulnerabilidad a las infecciones, en particular a las bacterias encapsuladas y las toxinas

Clasificación

Hay varias condiciones que pertenecen al llamado síndrome de hiper-IgM. Debido a la rareza del síndrome, a continuación solo se mencionan las causas más comunes.

Deficiencia del ligando CD40 (CD40L)

• Inmunodeficiencia combinada
• Forma más común del síndrome de hiper-IgM
• Herencia ligada al cromosoma X
• Interacción defectuosa entre las células T CD4+ activadas que expresan CD40L y las células que expresan CD40

Deficiencia de citidina deaminasa inducida por activación (AID)

• Inmunodeficiencia humoral
• 2da forma más común de síndrome de hiper-IgM
• Herencia autosómica recesiva

Presentación Clínica

La edad media de aparición del síndrome de hiper-IgM es de aproximadamente 2 años. Los pacientes suelen tardar unos años más en ser diagnosticados con la enfermedad. Los posibles signos y síntomas incluyen:

• Infecciones sinopulmonares recurrentes en la infancia, causadas principalmente por bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae)
• Infecciones oportunistas, especialmente:
  • Neumonía por Pneumocystis jirovecii
  • Infección pulmonar por Histoplasma
  • Gastroenteritis por Cryptosporidium, lo que conduce a enfermedades de las vías biliares, cirrosis y colangiocarcinoma
  • Infección gastrointestinal por Giardia lamblia
  • Hepatitis C
• Enfermedades malignas (hepatocarcinoma, colangiocarcinoma y tumores neuroectodérmicos periféricos del tracto gastrointestinal y el páncreas)
• Neutropenia
• Trastornos autoinmunes
• Hipotiroidismo
• Artritis
• Encefalopatía (degenerativa)
• Diarrea crónica y retraso del crecimiento

Diagnóstico

Anomalías en exámenes de laboratorio

• Niveles bajos de IgG, IgA e IgE en suero
• Niveles normales o elevados de IgM en suero
• Respuesta de anticuerpos insuficiente o inexistente a ciertos antígenos proteicos (tétanos, difteria y Haemophilus influenzae) y polisacáridos (Streptococcus pneumoniae)

Pruebas confirmatorias

• Análisis de ADN para confirmar la mutación del CD40
• Citometría de flujo que muestra la ausencia o la disminución de la expresión de la proteína ligando CD40 en la superficie de las células T

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

• Deficiencia de CD40L y CD40:
  • La terapia de sustitución de inmunoglobulinas → reduce el riesgo de bronquiectasias e infecciones
  • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas: enfoque curativo
  • Seguimiento: evaluación periódica de los parámetros hepáticos y ecografía
• Deficiencia de AID:
  • La terapia de sustitución de inmunoglobulinas → reduce el riesgo de bronquiectasias e infecciones
  • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas: enfoque curativo
  • Seguimiento: valoraciones periódicas para controlar las bronquiectasias y las enfermedades linfoproliferativas

Pronóstico

• Deficiencia de CD40L y CD40:
  • Las causas más comunes de muerte son las infecciones, las enfermedades hepáticas y los tumores malignos.
  • La expectativa de vida se ve más afectada por la presencia y gravedad de enfermedades hepáticas.
  • Alrededor del 60% de los pacientes viven hasta los 20 años de edad.
  • El trasplante de células hematopoyéticas aumenta la supervivencia a 90% a los 20 años.
• Deficiencia de AID:
  • Mejor pronóstico que la deficiencia de CD40L y CD40
  • La terapia recurrente de sustitución de inmunoglobulinas y el tratamiento temprano de las infecciones mejoran significativamente el resultado.

Diagnóstico Diferencial

• Agammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia: condición con ausencia o niveles extremadamente bajos de inmunoglobulinas. Los tres tipos principales que se han descrito son la ligada al cromosoma X, la de inicio temprano y la de inicio tardío. Los pacientes presentan infecciones recurrentes y no tienen amígdalas ni adenoides. El diagnóstico se realiza mediante la medición de inmunoglobulinas séricas disminuidas y mediante pruebas genéticas. El tratamiento incluye la sustitución de inmunoglobulinas.
• Inmunodeficiencia común variable: Una de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria más comunes causada por defectos en la maduración de las células B y la producción de inmunoglobulinas. La causa de la inmunodeficiencia común variable sigue siendo desconocida en la mayoría de los casos. Los pacientes pueden presentar infecciones recurrentes, hiperplasia linfoide, esplenomegalia y neoplasias. El diagnóstico incluye la medición de las inmunoglobulinas séricas y una pobre respuesta a las vacunas.