Síndrome de Down (Trisomía 21)

Epidemiología y Genética

Epidemiología

• Incidencia: 1 de cada 700 nacidos vivos
• ↑ Riesgo con ↑ de la edad materna:
  • Incidencia: 1 de cada 100 con una edad materna de 40 años
  • Incidencia: aproximadamente 1 de cada 30 con una edad materna de 45 años
  • Incidencia: aproximadamente 1 de cada 6 con una edad materna de 50 años
• El 80% de los niños afectados nacen de mujeres de menos de 35 años, el grupo que tiene la mayoría de los hijos.
• Una de las aberraciones cromosómicas autosómicas más comunes
• La causa genética más frecuente de retraso en el desarrollo
• Esperanza de vida: aproximadamente 50 años

Genética

Existen 3 genotipos que dan lugar al síndrome de Down.

• Trisomía 21 completa:
  • 90%–95% de los casos
  • Cada célula del cuerpo tiene un cromosoma 21 adicional.
  • Ocurre espontáneamente, no se hereda.
  • Lo más frecuente es que se deba a la no disyunción en la meiosis I (70%).
  • También puede deberse a la no disyunción en la meiosis II (20%).
  • La no disyunción suele ser de origen materno.
  • Rara vez se debe a la no disyunción paterna durante la espermatogénesis (aproximadamente el 5%).
  • Cariotipo: 47,XX,+21 (niñas) y 47,XY,+21 (niños)
• Trisomía de translocación 21:
  • Aproximadamente 2%–4% de todos los casos
  • Una parte o todo el cromosoma 21 extra se une (transloca) a otro cromosoma acrocéntrico (a menudo el cromosoma 14).
  • La translocación puede producirse de forma espontánea o ser heredada de un progenitor no afectado con translocación equilibrada (el progenitor es portador).
  • La edad materna avanzada no es un factor de riesgo para la trisomía 21 por translocación.
  • Translocación robertsoniana equilibrada:
    • El brazo largo del cromosoma 21 se transloca y se fusiona con el brazo largo del cromosoma 14 (los brazos cortos de ambos cromosomas se eliminan).
    • Cariotipo: 45,XX,t(21;14) o 45,XY,t(21;14)
    • El material genético necesario reside en el brazo largo de los cromosomas; todo el material genético necesario está presente, por lo que el fenotipo es normal.
  • Translocación desequilibrada:
    • Resultados del fenotipo de la trisomía 21
    • Están presentes 2 copias normales del cromosoma 21 junto con el cromosoma t(21;14) translocado, lo que da lugar a 3 copias del cromosoma 21.
    • Cariotipo: 46,XX,+21,t(21;14) o 46XY,+21,t(21;14)
    • Las translocaciones t(21;14) espontáneas suelen ser de origen materno.
    • El riesgo de que el feto tenga síndrome de Down es del 25% en los padres portadores de la translocación equilibrada t(21;14).
  • Una translocación robertsoniana t(21;21) también se produce con poca frecuencia entre cromosomas homólogos (en la mayoría de los casos, t(21;21) es en realidad un isocromosoma (dup21q), lo que significa que un brazo del cromosoma 21 se duplica, creando una trisomía parcial en sí misma):
    • Ocurre espontáneamente.
    • El isocromosoma (dup21q) tiene la misma probabilidad de ser de origen materno o paterno.
    • Translocación robertsoniana típicamente de origen materno
    • El riesgo de que el feto tenga síndrome de Down se eleva al 100% en los portadores de la translocación t(21;21).
• Trisomía 21 en mosaico:
  • 1%–2% de todos los casos
  • Existencia simultánea de una línea celular normal con un número normal de cromosomas y otra línea celular con 3 copias del cromosoma 21 (trisomía 21)
  • Causado por la no disyunción durante la mitosis
  • El momento del error mitótico afecta a la proporción de células trisómicas respecto a las normales.
  • El fenotipo depende de la relación entre las células normales y las trisómicas.
  • Cariotipo: 46,XX/47,XX,+21 o 46,XY/47,XY,+21

Presentación Clínica

Craneofacial

• Braquicefalia (parte posterior del cráneo aplanada)
• Ojos almendrados
• Fisuras palpebrales ascendentes
• Pliegues epicánticos
• Hipertelorismo ocular (↑↑ de la distancia entre los ojos)
• Manchas de Brushfield (pequeñas manchas blancas o marrón-grisáceas en la periferia del iris)
• Puente nasal aplanado y ancho
• Orejas de implantación baja, pequeñas, redondeadas, plegadas y/o displásicas
• Boca y barbilla pequeñas
• Paladar alto (techo de la boca)
• Dientes anormales
• Lengua grande, sobresaliente y/o fisurada

Ocular

Alta prevalencia de trastornos oculares: La frecuencia aumenta con la edad.

• Errores de refracción, como la miopía, la hipermetropía y el astigmatismo (aproximadamente el 35%–76%)
• Estrabismo (ojos cruzados)
• Nistagmo
• Cataratas
• Opacidades corneales
• Glaucoma
• Queratocono (forma anormal y adelgazamiento de la córnea)

Auditivo

• Otitis media recurrente
• Hipoacusia:
  • Puede ser congénita o secundaria a una otitis media.
  • La pérdida de audición conductiva es la más común, pero también puede ser neurosensorial o mixta.
  • Puede ser unilateral o bilateral.

Musculoesquelético

• Hipotonía
• Cuello corto con exceso de piel en la nuca
• Displasia de la falange media del quinto dedo
• Pliegue palmar transversal único
• Manos y pies acortados y anchos
• Separación del primer y segundo dedo del pie (brecha de la sandalia)
• Hipermovilidad de las articulaciones
• Inestabilidad atlantoaxial (inestabilidad ligamentosa entre las vértebras atlas o C1 y la axis o C2)
• Clinodactilia (curvatura anormal del dedo, típicamente hacia adentro del 5º dedo)
• Braquidactilia (acortamiento anormal de los dedos de las manos o de los pies)
• Diástasis de rectos
• Costillas sobrantes
• Cuerpos vertebrales anormales
• Displasia pélvica con ángulo nivelado de acetábulo e ilion

Cardiovasculares

• Los defectos cardíacos congénitos están presentes en aproximadamente el 50% de los pacientes, y más del 20% tienen más de una anomalía:
  • Comunicación auriculoventricular (aproximadamente el 40%)
  • Defecto septal ventricular (aproximadamente el 30%)
  • Defectos septales auriculares aislados (aproximadamente el 15%)
  • Tetralogía de Fallot
  • Conducto arterioso persistente
• Anomalías valvulares encontradas en adolescentes/adultos, más comúnmente prolapso de la válvula mitral y regurgitación aórtica
• La hipertensión pulmonar también es frecuente (> 25%) y puede ser transitoria o persistente.

Gastrointestinal

• Las anomalías del tracto gastrointestinal se producen en aproximadamente el 5% de los casos:
  • Atresia/estenosis duodenal + páncreas anular más común
  • Atresia de esófago + fístula traqueoesofágica
  • Atresia de ano
  • Prolapso rectal
  • Malformación de la vía biliar
• Hernia umbilical/inguinal
• Enfermedad de Hirschsprung (defecto congénito que afecta a las células nerviosas del colon y provoca una obstrucción intestinal funcional)
• Enfermedad celíaca (intolerancia al gluten que afecta al intestino delgado)

Hematológicas

• Policitemia (↑ de los glóbulos rojos)
• Leucopenia (↓ de los glóbulos blancos)
• Trombocitosis
• Trastorno mieloproliferativo transitorio, también conocido como leucemia transitoria:
  • Se encuentra casi exclusivamente en los recién nacidos con síndrome de Down.
  • La mayoría son asintomáticos y se resuelven espontáneamente en 2–3 meses.
  • Raramente progresa a una condición seria, que puede causar daño a los órganos y la muerte.
• ↑ Riesgo de leucemia (LLA, LMA)

Endocrinológicas

• Hipotiroidismo
• Diabetes tipo 1

Reproductivas

• Hipogonadismo
• Criptorquidia (testículos no descendidos)
• Deterioro de la fertilidad, más en los hombres

Neurológicas

• ↑ Riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (normalmente a los 40 años)
• ↑ Riesgo de desarrollo de epilepsia

Psiquiátrico/conductual

• El retraso en el desarrollo es universal.
• El deterioro cognitivo suele estar presente.
• ↑ Prevalencia de trastornos de conducta:
  • TDAH
  • Trastorno de conducta/oposición
  • Comportamientos agresivos
• La depresión y el comportamiento agresivo son más comunes en los adultos.
• El autismo se diagnostica como comorbilidad en alrededor del 7% de los casos.
• El síndrome de Down es un trastorno desintegrativo.
  • Síntomas nuevos o que empeoran de tipo autista en niños de edad escolar
  • Deterioro cognitivo/demencia
  • Insomnio de nueva aparición

Desarrollo

• Se observa un retraso en el desarrollo en el primer año de vida:
  • Desarrollo motriz alterado: Los hitos se alcanzan aproximadamente al doble de la edad normal.
  • Deterioro del desarrollo del lenguaje: La edad media de la primera palabra es a los 18 meses.
• El deterioro cognitivo varía de leve a grave, y la mayoría tiene una discapacidad intelectual de leve a moderada.
• Retraso en el crecimiento/↓ tasa de crecimiento

Otras condiciones asociadas

• Obesidad
• Apnea del sueño
• ↑ Prevalencia de infecciones, especialmente respiratorias

Diagnóstico

Diagnóstico prenatal

Se recomienda el tamizaje antes de la semana 20 de gestación.

• La prueba combinada del primer trimestre en la semana 11–13 detecta < 90% de los casos:
  • Pruebas de suero materno:
    • ↑ β-hCG
    • ↓ Proteína plasmática A asociada al embarazo
  • Ultrasonido:
    • ↑ Medición de la translucencia nucal (edema de cuello posterior)
    • Hueso nasal ausente o hipoplásico
    • Huesos largos acortados (húmero, fémur)
    • Falanges medias acortadas de los 5.to dígitos con curvatura anormal
• Prueba triple del segundo trimestre (triple screen en inglés) entre las semanas 16 y 20:
  • ↑ β-hCG
  • ↓ α-fetoproteína
  • ↓ Estriol libre
• Prueba cuádruple del segundo trimestre (quad-screen en inglés) entre las semanas 15 y 18:
  • ↓ Estriol libre
  • ↓ α-fetoproteína
  • ↑ Inhibina A
  • ↑ β-hCG
• Prueba integrada secuencial: combinación de la prueba combinada del primer trimestre y la prueba cuádruple del segundo trimestre
• La prueba completa integrada entre las semanas 10 y 13 incluye la medición de la proteína plasmática A asociada al embarazo en suero materno y la translucencia nucal.
• La prueba de ADN fetal libre de células puede realizarse en cualquier momento después de las 10 semanas de gestación.
  • El ADN fetal se aísla de la sangre materna y se evalúa para detectar anomalías cromosómicas.
  • Procedimiento no invasivo para el feto
  • Puede ser más preciso que las pruebas de detección tradicionales.
  • También se comprueba el sexo del bebé.
• Pruebas de diagnóstico:
  • Indicado si:
    • Prueba de detección positiva
    • Embarazo anterior con niño con trisomía 21
    • Translocación o aberración cromosómica conocida en el progenitor
  • Procedimientos:
    • Muestreo de vellosidades coriónicas: toma de una muestra de placenta para su análisis entre las semanas 10 y 13
    • Amniocentesis: toma de muestras de líquido amniótico para su análisis entre las semanas 15 y 20
    • Muestra de sangre umbilical percutánea: muestra de sangre del cordón umbilical entre las semanas 18 y 22 (diagnóstico más preciso durante el embarazo)
  • Los riesgos incluyen hemorragias, infecciones, lesiones fetales y, raramente, la pérdida del feto.
• El cariotipo fetal es confirmatorio.

Diagnóstico postnatal

• Historia clínica y examen físico
• Detección de afecciones asociadas:
  • Evaluación cardiológica pediátrica y ecocardiografía para evaluar cardiopatías congénitas
  • Prueba auditiva
  • Examen oftalmológico pediátrico
  • Laboratorios de rutina: biometría hemática con diferencial, pruebas de la función tiroidea, detección de glucosa
• Confirmado mediante el análisis del cariotipo

Tratamiento

Dada la naturaleza omnipresente del síndrome de Down y la falta de cura, la mayor parte del tratamiento se centra en el tamizaje y la prevención de las diversas manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas al síndrome.

Tratamiento médico

• Crecimiento:
  • Controle el crecimiento durante la infancia y la adolescencia.
  • La CDC proporciona tablas de crecimiento específicas.
• Nutrición y prevención de la obesidad:
  • Atención a la dieta y al nivel de actividad física a partir de los 2 años de edad
  • Controle el aumento de peso a lo largo de la vida.
  • Suplementos de calcio y vitamina D para minimizar la pérdida ósea
• Audición:
  • Exámenes de audición cada 6 meses hasta los 5 años de edad, luego anualmente
  • Derivación al otorrinolaringólogo si la prueba de audición no es satisfactoria.
  • Puede necesitar audífonos o implantes cocleares.
• La visión:
  • Examen anual para niños con trastornos oftalmológicos conocidos
  • Gafas graduadas para errores de refracción
  • Los niños no afectados deben someterse a exámenes oculares:
    • Anualmente para edades < 5 años
    • Cada 2 años para las edades de 5–13 años
    • Cada 3 años para edades > 13 años
• Dental:
  • Visitas cada 6 meses
  • El tratamiento y la limpieza pueden ser complicados y pueden requerir sedación.
• Cardiovascular:
  • Seguimiento cardíaco continuo hasta la edad adulta
  • Evaluar el desarrollo del prolapso de la válvula mitral o la regurgitación aórtica.
• GI: Tamizaje de la enfermedad celíaca a partir del año de edad
• Hematológicas:
  • Medición de la hemoglobina anualmente hasta los 13 años para detectar la anemia
  • Si se detectan trastornos mieloproliferativos transitorios:
    • Repetir biometría hemática con diferencial cada 3 meses hasta los 3 años de edad
    • Cada 6 meses para las edades de 3 a 6 años
• Endocrino:
  • Pruebas rutinarias de función tiroidea y de glucosa
  • Tiroxina para el tratamiento del hipotiroidismo
  • Insulina para la diabetes de tipo 1
• Músculo-esquelético/neurológico:
  • Fisioterapia para la hipotonía
  • Inestabilidad atlantoaxial:
    • Examen anual con evaluación neurológica exhaustiva para detectar signos o síntomas de lesión medular
    • Precaución al practicar deportes y otras actividades de alto riesgo (por ejemplo, el uso de trampolines)
    • Radiografías de la columna cervical, especialmente con vistas laterales, a partir de los 3 años de edad:
      • Si se detecta algún déficit neurológico en el examen.
      • Examen de detección como parte del examen de preparación para hacer deporte
      • Antes de los procedimientos médicos que requieren una posición extrema de la cabeza
    • Si se observan anomalías en las placas de la columna cervical → colocar un collarín cervical, remitir al neurocirujano pediátrico o al cirujano ortopédico pediátrico de la columna vertebral, obtener una resonancia magnética de la columna cervical.
• Apnea del sueño:
  • Detectar los síntomas a partir de 1 año de edad.
  • Estudio del sueño o monitorización de la oximetría de pulso durante el sueño recomendado a los 4 años de edad.
• Reproductiva:
  • El embarazo es de alto riesgo para las mujeres con síndrome de Down.
  • Asesoramiento sobre anticoncepción

Tratamiento quirúrgico

• Corrección de defectos cardíacos congénitos
• Corrección de anomalías gastrointestinales
• En raras ocasiones, corrección quirúrgica de trastornos oculares (por ejemplo, estrabismo, cataratas) necesaria para mejorar la visión
• Fusión quirúrgica o estabilización para la inestabilidad atlantoaxial grave
• Adenotonsilectomía u otros procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de la apnea del sueño

Intervenciones educativas y tempranas

• Evaluaciones/exámenes neuropsicológicos, de desarrollo, educativos y de comportamiento
• Educación especial
• Terapia del habla y del lenguaje
• Formación profesional

Otros

• Entorno de apoyo
• Asesoramiento genético
• Psicoterapia

Diagnóstico Diferencial

• Trisomía 18 (síndrome de Edwards): Síndrome genético causado por la presencia de 3 copias del cromosoma 18: El síndrome de Edwards es la segunda trisomía más frecuente, con predominio en las niñas. Los rasgos característicos son el retraso del crecimiento intrauterino, los defectos cardíacos, los puños cerrados con los dedos superpuestos y los pies en forma de balancín. El diagnóstico se realiza mediante el análisis del cariotipo. No existe ningún tratamiento, y la mayoría no sobrevive más allá de un año de vida.
• Trisomía 13 (síndrome de Patau): Síndrome genético causado por la presencia de 3 copias del cromosoma 13: El síndrome de Patau es la tercera trisomía más frecuente. Las características clínicas incluyen malformaciones cerebrales y de la médula espinal, defectos cardíacos, defectos oculares, labio-paladar hendido e hipotonía. El diagnóstico se efectúa mediante el análisis del cariotipo. No existe ningún tratamiento, y la mayoría no sobrevive más allá de un año de vida.
• Síndrome de Zellweger: También llamado síndrome cerebrohepatorrenal: El síndrome de Zellweger es un raro trastorno congénito autosómico recesivo de la biosíntesis peroxisomal y se considera un error innato del metabolismo. Se caracteriza por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales. Los rasgos clínicos están presentes desde el nacimiento e incluyen anomalías craneofaciales y esqueléticas, así como trastornos oculares, hipotonía y convulsiones. No existe ningún tratamiento, y la mayoría no sobrevive más allá de un año de vida.