Síndrome de Cushing

Descripción General

Definición

El síndrome de Cushing o hipercortisolismo es un trastorno caracterizado por los rasgos resultantes de la exposición crónica a un exceso de glucocorticoides.

Tipos de síndrome de Cushing

• Hipercortisolismo primario:
  • ↑ Producción de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales
  • Condición independiente de la hormona adrenocorticotrópa (ACTH)
• Hipercortisolismo secundario:
  • Enfermedad de Cushing:
    • ↑ Producción de ACTH hipofisaria que conduce a la hiperplasia de la glándula suprarrenal
    • Condición dependiente de la ACTH
  • Síndrome de ACTH ectópica: ↑ Producción de ACTH fuera de la hipófisis y las glándulas suprarrenales (como en el cáncer de pulmón).
• Síndrome de Cushing exógeno/iatrogénico: uso médico de glucocorticoides que provoca hipercortisolismo

Epidemiología

• El síndrome de Cushing iatrogénico es la forma más común.
• Hipercortisolismo primario:
  • Más común en las mujeres
  • Los tumores suprarrenales son los que más afectan a 2 grupos de edad: inicialmente en los primeros 10 años de vida, y de nuevo alrededor de los 40 años (carcinomas) y 50 años (adenomas).
• Hipercortisolismo secundario:
  • Enfermedad de Cushing:
    • 5–6 veces más frecuente que el hipercortisolismo primario
    • Más común en las mujeres
    • Grupo de edad > afectado: 25–45 años
  • ACTH ectópica:
    • Más común después de los 50 años de edad
    • Sigue la incidencia del carcinoma de pulmón de células pequeñas
• Mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en comparación con la población general

Etiología

• Causas dependientes de la ACTH:
  • Enfermedad de Cushing:
    • Microadenoma hipofisario: 90%.
    • Macroadenoma hipofisario
  • Síndrome de ACTH ectópica:
    • Tumores carcinoides
    • Carcinoma de pulmón de células pequeñas
    • Tumores de páncreas
    • Tumores de timo
  • El síndrome de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, por sus siglas en inglés) ectópica provoca ↑ ACTH y la subsiguiente hiperplasia suprarrenal
  • Iatrogénica (tratamiento con ACTH exógena)
• Causas independientes de la ACTH:
  • Iatrogénica (tratamiento con glucocorticoides)
  • Adenoma y carcinoma suprarrenal
  • Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria
  • Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral
  • Síndrome de McCune-Albright
• Síndrome Pseudo-Cushing (hipercortisolismo fisiológico):
  • Embarazo
  • Apnea obstructiva del sueño
  • Diabetes mellitus no controlada
  • Obesidad (mujeres con síndrome de ovario poliquístico)
  • Depresión severa
  • Estrés
  • Ejercicio intenso

Fisiopatología

Regulación hormonal

• Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal:
  • El hipotálamo segrega CRH → liberación de ACTH de la hipófisis anterior
  • Liberación de ACTH:
    • Al igual que la CRH, la liberación de ACTH es pulsátil, siguiendo el ritmo circadiano.
    • ↑ En las primeras horas de la mañana (antes de despertarse), con niveles máximos por la mañana (aproximadamente a las 8:30 horas) y ↓ por la tarde.
  • Glándula suprarrenal (corteza):
    • La ACTH estimula principalmente la zona fasciculada (cortisol) y la zona reticular (andrógenos).
    • La zona glomerulosa (aldosterona) está regulada principalmente por el sistema renina-angiotensina y los niveles de potasio.
• Cortisol:
  • Efectos metabólicos:
    • ↓ Captación de glucosa por las células y ↑ gluconeogénesis
    • ↑ Lipólisis → liberación de ácidos grasos a la circulación.
    • ↓ Almacenamiento de proteínas → miopatía, resorción ósea.
  • ↑ Sensibilidad del músculo liso (vasculatura) a las catecolaminas y a la angiotensina II (lo que conduce a ↑ presión arterial).
  • Acciones antiinflamatorias:
    • Apoptosis de linfocitos T
    • ↓ Producción de anticuerpos
    • ↓ Migración de neutrófilos
• Andrógenos:
  • La dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) son los andrógenos secretados en exceso.
  • DHEA:
    • Débil actividad androgénica
    • El precursor puede convertirse periféricamente en andrógenos más potentes (e.g., testosterona) y en estrógenos (e.g., estradiol).
    • Los testículos son la principal fuente de andrógenos en los hombres.
• Mineralocorticoides:
  • Regulación de la reabsorción renal de sodio y agua
  • Regulación de la excreción de potasio

Hipercortisolismo

• Causas dependientes de la ACTH:
  • Enfermedad de Cushing:
    • Adenoma hipofisario secretor de ACTH
    • ↑ ACTH → hiperplasia e hiperfunción suprarrenal bilateral → ↑ cortisol
    • La secreción de ACTH es resistente a la inhibición por retroalimentación de glucocorticoides.
  • Síndrome de ACTH ectópica:
    • Aparece en tumores malignos y neuroendocrinos
    • ↑ ACTH ectópica → ↑ cortisol
  • Síndrome de CRH ectópica:
    • Secreción de CRH por un tumor
    • ↑ CRH → hiperplasia hipofisaria → hipersecreción de ACTH → ↑ cortisol
    • Generalmente con pérdida de retroalimentación negativa de glucocorticoides
• Causas independientes de la ACTH:
  • Iatrogenia:
    • Glucocorticoides sintéticos → ↓ CRH y ACTH → atrofia adrenocortical bilateral.
    • La más común: prednisona
  • Adenomas y carcinomas suprarrenales secretores de cortisol:
    • Los tumores secretan cortisol, suprimiendo la ACTH y provocando una atrofia corticotrofa hipofisaria.
    • Puede producirse hiperaldosteronismo.
    • El exceso de glucocorticoides interfiere con la regulación central y provoca la supresión de las gonadotropinas (dando lugar a hipogonadismo y amenorrea).
  • Hiperplasia suprarrenal macronodular:
    • Involucra receptores de membrana aberrantes en la corteza suprarrenal estimulados por otras hormonas (e.g., vasopresina, péptido inhibidor gástrico)
    • Las glándulas suprarrenales están significativamente agrandadas con macronódulos.
  • Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria:
    • También conocida como hiperplasia suprarrenal micronodular
    • Puede ser esporádica o familiar (síndrome de Carney)
    • Se caracteriza por mixomas, trastornos múltiples de las glándulas endocrinas y lentigos
    • Enfermedad bilateral de las glándulas suprarrenales con nódulos pigmentados que funcionan de forma autónoma
    • Asociado a la mutación PRKAR1A
  • Síndrome de McCune-Albright:
    • Tríada de displasia fibrosa poliostótica, pigmentación de la piel café con leche y pubertad precoz (hiperfunción endocrina autónoma)
    • También se asocia a hipertiroidismo, acromegalia y síndrome de Cushing
    • Efecto suprarrenal causado por una mutación somática en la subunidad alfa de la proteína Gs → activación constante que imita la estimulación de la ACTH

Presentación Clínica

Mnemotecnia

Para recordar las características clínicas más comunes del síndrome de Cushing, recuerde «CUSHINGOID«:

• Cataratas
• Úlceras
• Skin (Piel): estrías, adelgazamiento, hematomas
• Hipertensión, hirsutismo, hiperglucemia
• Infecciones
• Necrosis (necrosis avascular de la cabeza del fémur)
• Glucosa elevada
• Osteoporosis, osteopenia, obesidad
• Inmunosupresión
• Diabetes, depresión

Diagnóstico

Diagnóstico del hipercortisolismo

Las características clínicas aumentan la sospecha del diagnóstico:

• Muchos signos y síntomas son inespecíficos.
• Se necesitan pruebas bioquímicas para establecer el diagnóstico.

Excluir el uso de glucocorticoides exógenos:

• Revisión del uso y las dosis de glucocorticoides orales, inyectados, inhalados y tópicos
• Revisión de las interacciones farmacológicas (e.g., el ritonavir retrasa el aclaramiento de los esteroides inhalados/inyectados)

Pruebas iniciales de hipercortisolismo:

• Cortisol salival nocturno
• Excreción de cortisol libre urinario (UFC, por sus siglas en inglés) de 24 horas
• Prueba de supresión de dexametasona de 1 mg (DST, por sus siglas en inglés) 1 mg de dexametasona administrada a última hora de la tarde suprime la producción endógena de cortisol a la mañana siguiente))
  • Límite normal de supresión del cortisol sérico (post-dexametasona): < 1,8 μg/dL (50 nmol/L)
  • Si el cortisol no está suprimido (i.e., cortisol > 1,8 μg/dL o 50 nmol/L) → hipercortisolismo
• Dosis bajas de DST más prolongadas (2 mg/día durante 48 horas)

Los resultados anormales conllevan a una evaluación adicional:

• Excluir el hipercortisolismo fisiológico.
• Volver a hacer la prueba, especialmente si el índice de sospecha es alto
• Consulte a un endocrinólogo para identificar la causa del hipercortisolismo.

Identificación de la causa

Tras confirmar los niveles elevados de cortisol, la determinación de la etiología comienza con la ACTH.

• Niveles de ACTH:
  • Identificar las etiologías independientes de la ACTH frente a las dependientes de la misma.
  • Resultados:
    • ↓ ACTH (< 5 pg/mL): hipercortisolismo primario (independiente de ACTH)
    • ↑ ACTH (> 20 pg/mL): hipercortisolismo secundario (dependiente de ACTH)
    • ACTH intermedia (5-20 pg/mL): probablemente dependiente de ACTH (se necesitan más pruebas)
• Si se halla ↓ ACTH:
  • La etiología es independiente de la ACTH (glándula suprarrenal).
  • Proceder a una TC o RM de las glándulas suprarrenales.
  • Posible masa suprarrenal, hiperplasia bilateral o hiperplasia suprarrenal macronodular
• Si se halla ↑ ACTH o intermedio:
  • La etiología es probablemente dependiente de la ACTH.
  • Proceder con las pruebas para identificar el síndrome de Cushing frente al síndrome de Cushing ectópico.
  • Prueba de CRH:
    • La concentración de ACTH se mide antes y después de la administración de CRH.
    • ↑ ACTH: enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario)
    • No ↑ ACTH: síndrome de ACTH ectópico
  • Dosis altas de DST:
    • Se administran 8 mg de dexametasona.
    • El cortisol está suprimido: Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario)
    • El cortisol no se suprime: síndrome de ACTH ectópica
  • Si la etiología es:
    • Enfermedad de Cushing → proceder a realizar una RM de la hipófisis
    • Ectópico → búsqueda del tumor/malignidad
• Muestreo del seno petroso inferior:
  • Determina directamente la secreción de ACTH de la hipófisis:
    • Determina el gradiente de ACTH de central a periférico midiendo la ACTH de las venas petrosas y periféricas tras la administración de CRH
    • Gradiente de ≥ 3 después de CRH → enfermedad de Cushing (hipófisis).
  • Desventajas: invasivo, caro y asociado a posibles riesgos
  • Complicaciones: accidente cerebrovascular, tromboembolismo
  • Se realiza en determinadas situaciones:
    • Respuestas mixtas en CRH y DST
    • No hay tumor hipofisario o la lesión es < 6 mm en la RMN

Tratamiento y Pronóstico

Síndrome de Cushing exógeno

• Suspender los glucocorticoides.
• Es necesaria una retirada gradual mientras se cambia a una medicación alternativa.
• Si no se puede suspender, considere la posibilidad de reducir la dosis.

Enfermedad suprarrenal primaria

• Adenoma funcional: adrenalectomía unilateral
• Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria e hiperplasia suprarrenal macronodular:
  • Adrenalectomía bilateral
  • Pueden administrarse inhibidores de las enzimas suprarrenales (metirapona o ketoconazol) antes de la cirugía.
• Carcinoma suprarrenal:
  • Tumor resecable: adrenalectomía (+/- radioterapia en caso de resección incompleta)
  • Tumor no resecable/enfermedad avanzada: mitotano, metirapona o ketoconazol

Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario)

• Cirugía transesfenoidal para extirpar el adenoma
• Terapia médica (para preparar para el procedimiento, o si la cirugía está contraindicada o no tiene éxito):
  • Inhibidores de las enzimas suprarrenales
  • Cabergolina (agonista de la dopamina) o pasireotida (análogo de la somatostatina)
  • Mifepristona (para tratar la hiperglucemia en el síndrome de Cushing)
• La radioterapia:
  • Se utiliza cuando los métodos quirúrgicos no logran la remisión
  • Puede ser la opción de tratamiento principal en individuos < 18 años de edad
• Adrenalectomía: opción en casos de enfermedad de Cushing persistente o recurrente

Síndrome de ACTH ectópica

• Tumor resecable: escisión quirúrgica
• Tumor no resecable: Utilizar inhibidores de la enzima suprarrenal (metirapona, ketoconazol, mitotano).

Resultados y pronóstico

• Con tratamiento:
  • Los signos y síntomas hacen regresión en meses a un año.
  • Algunas complicaciones (hipertensión, diabetes) pueden persistir, pero mejoran con el tiempo.
  • Los pacientes con riesgo de insuficiencia suprarrenal (por ejemplo, adrenalectomía bilateral) necesitarían un reemplazo de glucocorticoides.
• El síndrome de Nelson puede desarrollarse hasta en un 25% de los pacientes que se someten a una suprarrenalectomía bilateral:
  • Tumor hipofisario de gran tamaño que aparece después de una suprarrenalectomía bilateral
  • Se presume que proviene de células secretoras de ACTH en crecimiento en un adenoma hipofisario no detectado previamente
  • Al no haber glándulas suprarrenales, no hay retroalimentación negativa de glucocorticoides, por lo que se facilita el crecimiento hipofisario.
  • En la enfermedad de Cushing, la radioterapia se realiza antes de la adrenalectomía bilateral para reducir el riesgo de síndrome de Nelson.
• El síndrome de Cushing es mortal sin tratamiento, y la mortalidad está relacionada con:
  • Enfermedades cardiovasculares
  • Eventos tromboembólicos
  • Infecciones
• Si el hipercortisolismo está asociado a un tumor, el pronóstico está relacionado con la naturaleza (por ejemplo, malignidad) del tumor y la gravedad del hipercortisolismo.

Relevancia Clínica

• Adenoma hipofisario: tumores que se desarrollan en el lóbulo anterior de la hipófisis. Los adenomas hipofisarios se clasifican en función de su tamaño (micro o macroadenomas) y de su capacidad para secretar hormonas. Los adenomas no funcionales o no secretores no segregan hormonas, pero comprimen el tejido hipofisario circundante, lo que provoca un hipopituitarismo. Los adenomas secretorios segregan diversas hormonas en función del tipo de célula del que evolucionan y provocan un hiperpituitarismo.
• Síndrome paraneoplásico: variabilidad de signos y síntomas que surgen de sustancias producidas por el tumor y no por un efecto directo del mismo. Las afecciones pueden ir desde las respuestas inmunológicas hasta la presencia de una neoplasia en el organismo que provoca la producción de anticuerpos (síndrome de Eeaton-Lambert). Las hormonas, péptidos o citoquinas producidas por el tumor también dan lugar a un síndrome paraneoplásico (síndrome de Cushing debido a la secreción ectópica de ACTH).
• Insuficiencia suprarrenal: una producción inadecuada de las siguientes hormonas suprarrenales por parte de las glándulas suprarrenales: glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. La insuficiencia suprarrenal primaria, también llamada enfermedad de Addison, está causada por afecciones en la propia glándula. La insuficiencia suprarrenal secundaria se produce debido a la disminución de la producción de ACTH, ya sea por un tratamiento prolongado con glucocorticoides o por una enfermedad hipofisaria o hipotalámica.
• Carcinoma de pulmón de células pequeñas: cáncer de pulmón muy agresivo que suele ser metastásico en el momento del diagnóstico. Alrededor del 15% de todos los cánceres de pulmón son secundarios a carcinomas de pulmón de células pequeñas. Además de las manifestaciones pulmonares de disnea, tos y caquexia, los carcinomas pulmonares de células pequeñas pueden presentar el síndrome de Cushing debido a la producción ectópica de ACTH. El diagnóstico del cáncer se basa en estudios de imagen y en la biopsia. El tratamiento depende de si la enfermedad es limitada o extensa.