Síndrome de Cowden

Descripción General

Definición

El síndrome de Cowden es una genodermatosis autosómica dominante causada por una mutación en el gen PTEN y se caracteriza por múltiples hamartomas benignos en cualquier localización del cuerpo, lesiones mucocutáneas y macrocefalia.

Epidemiología

• 1 de cada 200 000 personas se ven afectadas.
• Fenotipo más común del espectro de mutación del gen PTEN
• Algunos estudios sugieren que las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia.
• La mayoría de los pacientes son blancos.

Etiología

• Mutaciones autosómicas dominantes heredadas en un gen supresor de tumores
• La mutación está en el gen PTEN en el brazo 10q23.
• El producto proteico de PTEN es una fosfatasa lipídica que elimina los grupos fosfato de las moléculas de señalización.
• Cuando el PTEN está mutado, el regulador negativo se ve afectado y las células pueden proliferar.

Fisiopatología

• La proteína PTEN:
  • Promueve la muerte celular al restringir las señales de crecimiento y supervivencia, lo que permite una muerte celular normal
  • Controla negativamente la vía para regular el crecimiento y la supervivencia celular (vía de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K, por sus siglas en inglés)/AKT/diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés))
• El gen PTEN se pierde por una mutación de «segundo golpe» → PTEN no se expresa
• Se pierde la regulación a la baja normal de la vía mTOR → se pierde el control de la apoptosis → se produce una proliferación celular excesiva → crecimientos hamartomatosos → se desarrollan neoplasias

Presentación Clínica

Antecedentes

• Por lo general, se presenta cuando los individuos se encuentran en su 2da década de vida.
• En un principio, los pacientes refieren la aparición de lesiones en piel y mucosas.
• Las mujeres pueden quejarse de anormalidades menstruales debido a leiomiomas uterinos.
• Los pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal pueden causar dolor y hemorragia.

Hallazgos

• Cabeza: macrocefalia
• Cavidad oral: papilomas
• Piel: triquilemoma (pápulas verrugosas de color marrón amarillento), múltiples queratosis seborreicas
• Tejidos blandos: hamartomas, lipomas o angiolipomas
• Cuello: bocio, cáncer de tiroides
• Mamas (tanto en mujeres como en hombres):
  • Masas mamarias
  • Cáncer de mama (cáncer más común en el síndrome de Cowden)
• Gastrointestinal: hemoccult (prueba de sangre oculta en heces) positiva debido a pólipos colónicos o cáncer colorrectal
• Genitourinario: fibromas, cáncer endometrial

Diagnóstico

Criterios diagnósticos

• Uno de los siguientes cumple el diagnóstico operacional en un individuo:
  • ≥ 3 criterios mayores (uno debe ser macrocefalia, enfermedad de Lhermitte-Duclos o hamartomas gastrointestinales)
  • 2 criterios mayores y 3 criterios menores
• Uno de los siguientes cumple el diagnóstico operacional en una familia (con 1 individuo que cumple los criterios del síndrome de hamartoma PTEN o tiene una mutación PTEN):
  • 2 criterios mayores
  • 1 criterio mayor y 2 criterios menores
  • 3 criterios menores
• Criterios mayores:
  • Macrocefalia
  • Cáncer de tiroides (folicular)
  • Cáncer de mama
  • Cáncer endometrial
  • Enfermedad de Lhermitte-Duclos en adultos (crecimientos hamartomatosos en el cerebelo)
  • Hamartomas gastrointestinales o ganglioneuromas
  • Pigmentación macular del glande del pene
  • Múltiples lesiones mucocutáneas (e.g., al menos un triquilemoma probado por biopsia)

• Criterios menores:
  • Trastorno del espectro autista
  • Cáncer de colon
  • Acantosis glucogénica del esófago (elevaciones gris-blancas de la mucosa)
  • Retardo mental/ discapacidad intelectual
  • Lipomas
  • Carcinoma de células renales
  • Cáncer de tiroides (variante folicular de la papilar o papilar)
  • Lipomatosis testicular
  • Adenoma tiroideo o bocio
  • Anomalías vasculares (incluye anomalías venosas intracraneales)

Pruebas de laboratorio y procedimientos

Las pruebas de laboratorio están dirigidas por la presentación clínica, y el síndrome de Cowden puede presentarse con anemia (por pérdidas gastrointestinales), enfermedad renal, enfermedad tiroidea y lesiones cutáneas.

• Hemograma
• Pruebas de función tiroidea (TSH, T4 libre)
• Química sanguínea
• Prueba de sangre oculta en heces
• Análisis de orina
• Pruebas de mutación del gen PTEN
• Biopsia de piel (y otros tipos de cirugía)
• Colonoscopia
• Endoscopia superior

Diagnóstico por imagen

Basado en el motivo de consulta, los estudios de imagen pueden incluir:

• TC abdominal
• RM abdominal
• Ultrasonido de útero para leiomiomas
• Mamografía y RM de la mama

Tratamiento

Vigilancia

• El tratamiento se centra en el tamizaje frecuente del cáncer.
• Educación sobre los signos y síntomas del cáncer (e.g., sangrado uterino anormal como manifestación de cáncer endometrial)
• Autoexámenes mamarios mensuales para mujeres
• Examen clínico de las mamas cada 6 a 12 meses a la edad de 25 años o antes, dependiendo de los antecedentes familiares de cáncer de mama
• Anamnesis y exámenes físicos anuales incluyendo:
  • Ultrasonido de tiroides (a partir de los 7 años)
  • Revisiones de piel
  • Tamizaje de función renal (considerar ultrasonido renal anual a partir de los 40 años)
• Colonoscopia a partir de los 35 años:
  • Colonoscopia cada 5 años
  • Más frecuentemente si se presentan síntomas o pólipos
• Mamografía y RM de la mama anualmente, a partir de los 30 a 35 años para las mujeres (o 5 a 10 años antes del diagnóstico de cáncer de mama más temprano en la familia)

Tratamiento

• Las lesiones benignas y malignas se tratan según las pautas habituales.
• Se recomienda la resección de pólipos gastrointestinales
• Las opciones de cirugías profilácticas se discuten con el individuo afectado:
  • Considerar la histerectomía cuando se haya paridad satisfecha
  • Considerar la mastectomía
• Asesoramiento genético (y considerar la realización de pruebas) para los familiares

Complicaciones

• Neoplasias:
  • Piel (en el 90%–100% de los casos)
  • Mama (en hasta el 50% de las mujeres)
  • Mucosa
  • Tracto gastrointestinal
  • Huesos
  • SNC
  • Ojos
  • Tracto genitourinario (útero, vejiga)
  • Tiroides (en el 66% de los casos)
• Pólipos gastrointestinales
• Tumores y trastornos de la tiroides

Pronóstico

• Los pacientes pueden tener una esperanza de vida cercana a lo normal.
• El tamizaje frecuente del cáncer y el diagnóstico oportuno mejoran los resultados.
• La morbilidad y la mortalidad se asocian con ↑ frecuencia de tumores malignos
• Los tumores benignos pueden causar una morbilidad significativa.
• Al menos el 40% de los pacientes tienen como mínimo 1 tumor primario maligno.

Diagnóstico Diferencial

• Cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC): también conocido como síndrome de Lynch, un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en los genes reparadores de desajustes (MMR), que en última instancia conduce al desarrollo de cáncer colorrectal en familiares de 1er grado. El tratamiento se basa en la colectomía profiláctica y en la endoscopia frecuente para la vigilancia.
• Poliposis juvenil: una condición autosómica dominante caracterizada por el crecimiento de pólipos hamartomatosos (tipo juvenil) en el colon. La condición se asocia comúnmente con mutaciones en los genes SMAD4 y BMPR1A. El diagnóstico se realiza visualizando >5 pólipos en la colonoscopia, pólipos juveniles en otras áreas del tracto gastrointestinal o cualquier número de pólipos más antecedentes familiares positivos. El tratamiento incluye evaluaciones, polipectomía y colectomía en casos de neoplasia gastrointestinal sintomática, aumento de pólipos y cáncer colorrectal confirmado.
• Cáncer colorrectal (CCR): la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos. El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea, derivada de anomalías genéticas y epigenéticas, con influencia de factores ambientales. Casi todos los casos de CCR son adenocarcinoma. La mayoría de los casos son asintomáticos, por lo que el tamizaje es importante. El diagnóstico es por colonoscopia. El tratamiento es principalmente quirúrgico.
• Cáncer de tiroides: malignidad de las células de la glándula tiroides, que puede surgir de las células foliculares de la tiroides o de las células C productoras de calcitonina. La exposición a la radiación ionizante y la deficiencia de yodo también se consideran factores de riesgo. El diagnóstico se realiza con pruebas de función tiroidea, imagenología (ultrasonido) y biopsia. El tratamiento es principalmente quirúrgico.
• Leiomiomas uterinos: también conocidos como fibromas uterinos; son tumores benignos que surgen de las células del músculo liso en el miometrio uterino. Los leiomiomas uterinos se presentan con hemorragia anormal y dolor pélvico. Los fibromas son masas hipoecoicas, bien delimitadas y redondas en el ultrasonido pélvico. Según los síntomas y las preferencias de la paciente, el tratamiento de los leiomiomas puede incluir la resección quirúrgica u opciones médicas para reducir el sangrado o el volumen.