Síndrome de Chédiak-Higashi

Descripción General

Epidemiología

• Incidencia: < 1 en 1 millón de personas
• Se han notificado < 500 casos a nivel mundial
• La mayoría de los pacientes mueren antes de los 7 años de edad.

Etiología

• Modo de herencia: autosómico recesivo
• Gen: mutaciones en el gen CHS1 (o LYST)
  • Codifica para un regulador del tráfico lisosomal, que desempeña un papel en el transporte de materiales hacia los lisosomas
  • Se desconoce el rol exacto que desempeñan las proteínas reguladoras del tráfico lisosómico en la eliminación de los microbios en los lisosomas.

Fisiopatología

• Alteración de función, mantenimiento y tráfico lisosomal → fallo en la formación de fagolisosomas → las bacterias fagocitadas no son destruidas por las enzimas lisosomales
• Efectos adicionales:
  • Deterioro de la quimiotaxis, función reducida de las células natural killer y citólisis deficiente → mayor susceptibilidad a infecciones
  • Los melanocitos son incapaces de transferir melanina a los queratinocitos → albinismo
  • ↓ Gránulos de almacenamiento de plaquetas → alteración de la agregación plaquetaria → hemorragia

Presentación Clínica

Signos y síntomas generales

Los signos y síntomas que suelen aparecer poco después del nacimiento son los siguientes:

• Albinismo oculocutáneo (piel, ojos y cabello no pigmentados)
• Linfadenopatías
• Gingivitis y enfermedad periodontal
• Úlceras orales
• Hemorragias:
  • Hemorragia de mucosa (e.g., gingival, epistaxis)
  • Hematomas fáciles
• Inmunodeficiencia:
  • Infecciones sinopulmonares piógenas severas y recurrentes
  • Organismos comunes:
    • Staphylococcus aureus (más común)
    • Streptococcus
    • Hongos

Manifestaciones neurológicas de aparición tardía, las cuales aparecen en individuos que sobreviven la primera infancia tras tratamiento curativo:

• Neuropatías centrales y periféricas
• Pérdida sensorial
• Debilidad muscular
• Parkinsonismo
• Ataxia cerebelosa
• Deterioro cognitivo

Fase acelerada

El síndrome de Chédiak-Higashi puede progresar a una fase acelerada caracterizada por linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), en la que leucocitos hiperactivos causan inflamación excesiva y daño tisular. Se desarrolla en el 80-85% de los pacientes con síndrome de Chédiak-Higashi y suele ser letal. Los signos y síntomas incluyen:

• Fiebre
• Ictericia
• Hepatoesplenomegalia
• Linfadenopatías
• Pancitopenia
• Hemorragia anormal
• Inmunodeficiencia profunda
• Fallo orgánico

Diagnóstico

• Frotis de sangre periférica: pueden verse gránulos azurófilos gigantes en
  • Neutrófilos
  • Eosinófilos
  • Granulocitos
• Frotis de médula ósea:
  • Muestra “cuerpos de inclusión gigantes” en las células precursoras de leucocitos
  • Los gránulos son positivos para la peroxidasa y contienen enzimas lisosomales.
• Examen microscópico del cabello:
  • Gránulos de melanina agrupados que son más grandes que los que se encuentran en los pelos normales
  • Patrón de refringencia brillante y policromático
• Pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen LYST
• Evaluación de laboratorio de apoyo:
  • Neutropenia
  • Hipergammaglobulinemia

Tratamiento

• Tratamiento de elección: trasplante alogénico de células hematopoyéticas curativo
• Tratamiento de soporte:
  • Antibióticos profilácticos
  • Terapia antibiótica agresiva para infecciones bacterianas agudas
  • Inmunizaciones de rutina
  • Transfusiones de plaquetas en caso de hemorragia grave
  • Tratamiento de la fase acelerada:
    • Corticosteroides
    • Inmunoglobulina intravenosa
    • Quimioterapia (e.g., etopósido, metotrexato)
    • Esplenectomía

Diagnóstico Diferencial

• Deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1: afección hereditaria que da lugar a una falta de expresión de CD18 en los neutrófilos, lo que conlleva una disminución de la capacidad de los neutrófilos para migrar desde los vasos sanguíneos. Los pacientes con esta enfermedad tendrán infecciones recurrentes, retraso en la cicatrización de las heridas y un recuento elevado de neutrófilos. La deficiencia no está asociada a albinismo oculocutáneo. El diagnóstico se confirma con una citometría de flujo que demuestra una deficiencia de CD18. El trasplante de células madre hematopoyéticas es el tratamiento de elección.
• Enfermedad granulomatosa crónica: una consecuencia de células fagocíticas defectuosas. Los pacientes tendrán infecciones recurrentes, abscesos y lesiones granulomatosas de múltiples órganos. Puede observarse una hipergammaglobulinemia. El diagnóstico se realiza con pruebas de función de neutrófilos evaluando la producción de superóxido. La profilaxis antimicrobiana, el interferón gamma, la transfusión de granulocitos y el trasplante de células madre hematopoyéticas son posibles opciones de tratamiento.
• Neutropenia congénita grave: una enfermedad rara resultante de mutaciones genéticas que afectan a la mielopoyesis. La enfermedad se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas que ponen en peligro la vida. La neutropenia se encuentra en la evaluación de laboratorio, a menudo con un recuento elevado de monocitos. Una biopsia de médula ósea también ayudará al diagnóstico. El tratamiento incluye factor estimulante de colonias de granulocitos y trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Deficiencia de mieloperoxidasa: un trastorno autosómico recesivo que provoca alteración en la eliminación de microbios por parte de los fagocitos. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, mientras que otros pueden tener infecciones fúngicas recurrentes y severas. El diagnóstico se realiza con la tinción histoquímica de mieloperoxidasa en neutrófilos. No existe un tratamiento específico para esta afección, pero los pacientes deben recibir tratamiento para cualquier infección.