Síndrome de CHARGE

Epidemiología y Genética

Epidemiología

• Incidencia: 1 de cada 10 000 recién nacidos
• La mortalidad es mayor durante el periodo neonatal.

Genética

• Lo más habitual es que se deba a una mutación de pérdida de la función en el gen CHD7
  • Produce la proteína CHD7, implicada en la remodelación de la cromatina
  • La remodelación de la cromatina controla la expresión de los genes.
  • La proteína CHD7 defectuosa se descompone prematuramente.
  • Da lugar a una remodelación de la cromatina alterada y a una expresión génica deficiente
  • La diferenciación de la cresta neural en diversas estructuras de todo el cuerpo está alterada.
• Patrón de herencia: autosómico dominante
• Puede ser familiar, pero más a menudo resulta de mutaciones de novo (idiopáticas)
• La edad paterna avanzada puede ser un factor de riesgo

Presentación Clínica

Síntomas característicos

CHARGE es un acrónimo para describir la presentación clínica de este síndrome:

• C de Coloboma (agujero en la coroides, retina, iris y/o disco óptico)
  • Unilateral o bilateral
  • Deterioro de la visión según la localización y el tamaño
  • También puede presentarse con microftalmia
• H para defectos cardíacos (Heart defects, en inglés) (60%–70% de los casos)
  • Coartación de la aorta
  • Estenosis de la válvula aórtica
  • Tetralogía de Fallot
  • Conducto arterioso persistente
• A de Atresia de coanas
  • El tejido óseo y/o membranoso bloquea la parte posterior del conducto nasal.
  • Se observa incapacidad para pasar la sonda nasogástrica.
• R de Retraso del crecimiento (60%–70% de los casos)
  • Se nota en los primeros 6 meses de vida
  • Puede observarse en el útero
  • Baja estatura
  • Debido a la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés) y una deficiencia de la gonadotropina
• G de anomalías Genitales
  • Hipogonadismo hipogonadotrópico
  • Micropene, criptorquidia
  • Displasia labial
• E de anomalías del oído (Ear abnormalities, en inglés) (100% de los casos)
  • Los canales semicirculares hipoplásicos son patognomónicos.
  • El oído externo es pequeño, de implantación baja y de forma cuadrada con hélices salientes.
  • Defectos en el desarrollo del oído medio e interno → discapacidades auditivas

Afecciones asociadas

• Rasgos dismórficos faciales adicionales: cara cuadrada, parálisis del nervio facial, aplanamiento malar, micrognatia, hendidura orofacial
• Anomalías esqueléticas como escoliosis, polidactilia, oligodactilia o pie equino varo
• Fístula traqueoesofágica
• Dificultades de alimentación y deglución/subnutrición
• Anomalías neurológicas
• Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo
• Anomalías renales

Diagnóstico

Criterios diagnósticos

El diagnóstico del síndrome de CHARGE puede establecerse si se dan 2 criterios principales más cualquier número de criterios menores.

• 4 criterios principales (4 Cs):
  1. Coloboma
  2. Atresia de coanas o paladar hendido
  3. Anomalías características del oído externo, medio o interno, incluyendo canales semicirculares hipoplásicos
  4. Variante de CHD7 (patógena)
• 7 criterios menores:
  1. Disfunción de los nervios craneales, incluida la pérdida de audición
  2. Disfagia/dificultades de alimentación
  3. Anomalías estructurales del cerebro
  4. Retraso en el desarrollo/discapacidad intelectual/autismo
  5. Disfunción hipotálamo-hipófisis (incluyendo deficiencias hormonales) y anomalías genitales
  6. Malformaciones cardíacas o esofágicas
  7. Anomalías renales/esqueléticas/de las extremidades

Pruebas de laboratorio

• Hemograma
• Pruebas de función renal
• Análisis hormonal (↓ hormona de crecimiento, ↓ gonadotropinas)
• Estudios inmunológicos

Estudios de imagenología

• Ultrasonido:
  • Ultrasonido craneal: se realiza durante el periodo neonatal para excluir malformaciones cerebrales importantes
  • Ultrasonido abdominal: para excluir anomalías renales
• Ecocardiografía: anomalías valvulares y defectos estructurales del corazón
• Trago de bario: dismotilidad esofágica
• Radiografías de tórax: para detectar anomalías cardiopulmonares
• Tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM): anomalías del cerebro anterior, atrofia cerebral, defectos del cerebro medio

Otras pruebas

• Electroencefalograma (EEG)
• Electrocardiograma (ECG)
• Audiometría
• Examen oftalmológico
• Evaluaciones psicológicas y educativas

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

Existen varias opciones de tratamiento de soporte y correctivo. El tratamiento se adapta a los síntomas y a las anomalías presentes.

• Tratamiento médico:
  • Suplemento de oxígeno para la cardiopatía cianótica
  • Alimentación nasogástrica para las dificultades de deglución
  • Lágrimas artificiales en la parálisis facial para evitar la cicatrización de la córnea
  • Aparatos auditivos/implantes cocleares
  • Equipos médicos duraderos, como aparatos ortopédicos o sillas de ruedas para ayudar a la movilidad
  • Terapia de andrógenos administrada en algunos casos para el crecimiento del pene
  • Fisioterapia para ayudar a la movilidad
  • Terapia de lenguaje según sea necesario
• Tratamiento quirúrgico:
  • Traqueostomía (colocación de un tubo en la tráquea para estabilizar el paso del aire)
  • Gastrostomía (colocación de un tubo en el estómago para la alimentación)
  • Miringotomía (colocación de un tubo en la membrana timpánica para la otitis media)

Pronóstico

• La mortalidad es mayor en el periodo neonatal y en la primera infancia debido a:
  • Cardiopatía cianótica
  • Atresia bilateral de las coanas
  • Atresia esofágica
  • Anomalías del sistema nervioso central (SNC)
• El tratamiento es necesario para la supervivencia, pero no existen tratamientos curativos.

Diagnóstico Diferencial

• Asociación VACTERL: un trastorno que afecta a múltiples sistemas corporales en el desarrollo fetal. VACTERL es el acrónimo para el conjunto de características clínicas que se observan en esta enfermedad: Defectos Vertebrales, Atresia anal, defectos Cardíacos, fístula Traqueoesofágica, anomalías Renales y anomalías de las extremidades (Limbs, en inglés). El trastorno parece producirse de forma esporádica, sin un patrón hereditario claro. La cognición no se ve afectada. El trastorno es un diagnóstico de exclusión en el marco de la presencia de al menos 3 de las características clínicas anteriores. El tratamiento es conservador y quirúrgico en función de los síntomas y las anomalías.
• Síndrome de Kallmann: enfermedad genética que provoca hipogonadismo hipogonadotrópico y alteración del sentido del olfato. Las mutaciones en el mismo gen (CHD7) implicado en el síndrome de CHARGE se han visto en aquellos con síndrome de Kallmann. Dado el solapamiento, los individuos con sospecha de síndrome de Kallmann pueden tener características similares a las del síndrome de CHARGE, aunque mucho más leves, y deben someterse a un tamizaje adicional. Las pruebas genéticas con secuenciación de genes ayudan al diagnóstico y a la diferenciación.