Síndrome De Bartter

Descripción General

Definición

El síndrome de Bartter es un trastorno genético raro (autosómico recesivo) que resulta de un defecto en la reabsorción de cloruro de sodio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, lo que conduce a la hipopotasemia y la alcalosis metabólica. El trastorno imita la ingesta prolongada de un diurético de asa.

Epidemiología

• Prevalencia: 1 de cada 1 millón de personas en Estados Unidos
• El síndrome de Bartter es menos común que el síndrome de Gitelman (un trastorno similar del túbulo renal, que se observa en 1–10 de cada 40 000 personas).
• La prevalencia de heterocigotos con una de las mutaciones genéticas que causan el síndrome de Bartter es > 1% en Estados Unidos y llega al 3% en Asia.

Fisiopatología y Clasificación

Fisiología normal del asa de Henle

En las células que recubren el asa de Henle:

• La bomba de sodio/potasio–adenosin trifosfatasa (Na⁺/K⁺-ATPasa) en la membrana basolateral saca 3 Na⁺ de la célula (a la sangre) y trae 2 iones de K⁺ a la célula, lo que da lugar a:
  • ↓ Concentración de Na⁺ intracelular
  • ↑ Concentración de K⁺ intracelular
• El cotransportador Na⁺/K⁺-2Cl (NKCC2, por sus siglas en inglés) en la membrana apical reabsorbe 1 Na⁺, 1 K⁺ y 2 Cl^– del lumen tubular.
  • Electroneutral (2 cargas positivas y 2 negativas que se mueven en la misma dirección)
  • Impulsado por la baja concentración de Na⁺ dentro de la célula
• El Na⁺ que entra a través del NKCC2 es sacado a través de la Na⁺/K⁺-ATPasa
• El Cl^– que entra por el NKCC2 sale principalmente por el NKCC2 de la membrana basolateral (llamado el canal de cloruro B (ClC-Kb))
  • ClC-Ka (el canal de cloruro Ka) es otro canal de cloruro que se cree que tiene una funcionalidad redundante
  • Una pequeña subunidad proteica llamada barttin es necesaria para que tanto ClC-Kb como ClC-Ka funcionen correctamente
  • Nota: Estos mismos canales de cloruro se encuentran en el oído, y las mutaciones en estos canales pueden provocar sordera.
• El K⁺ que se introduce en la célula a través del NKCC2 se recicla de nuevo al lumen a través de los canales de potasio medulares externos renales (ROMK, por sus siglas en inglés) → permite la reabsorción continua de NaCl
• Reabsorción de calcio y magnesio:
  • El movimiento de K⁺ cargado positivamente hacia el lumen y de Cl^– cargado negativamente fuera del lumen (y hacia la sangre) hace que el lumen se cargue más positivamente que el espacio peritubular.
  • Esta carga positiva impulsa la reabsorción paracelular de Na⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺.

Fisiopatología del síndrome de Bartter

A causa de uno de varios defectos genéticos autosómicos recesivos, existe un trastorno tubular renal variable caracterizado por la pérdida de sal e hipopotasemia en todos los subtipos.

• El síndrome de Bartter se caracteriza por una alteración del NKCC2, que se encuentra en la rama ascendente gruesa del asa de Henle.
• El deterioro de este transportador ↓ la reabsorción en la rama ascendente gruesa del asa de Henle de:
  • Sodio
  • Potasio
  • Cloruro
• ↓ Reabsorción de iones → conduce a ↑ de la entrega distal de estos iones.
  • Estos iones permanecen en el lumen tubular a medida que la orina viaja distalmente
  • ↑ Entrega distal de Na⁺ → ↑ el gradiente electronegativo a través de la membrana luminal → ↑ excreción de K⁺ → hipopotasemia
  • ↑ Entrega distal de K⁺ → ↑ intercambio de K⁺ por H⁺ en el conducto colector → ↑ excreción de H⁺ → alcalosis metabólica
• ↑ Na⁺ en la orina → ↑ agua libre en la orina, dando lugar a:
  • Deterioro de la capacidad de concentración de la orina
  • La depleción de volumen → provoca la activación del SRAA y conduce al hiperaldosteronismo secundario
    • La estimulación prolongada del SRAA provoca la hiperplasia del aparato yuxtaglomerular y el aumento de los niveles de renina.
• ↑ Liberación renal de prostaglandina E2
  • ↑ Flujo sanguíneo renal y TFG
  • ↑ Secreción de renina
  • ↑ Excreción de Na⁺ y agua libre
• También ↑ pérdida urinaria de calcio y magnesio.
  • ↓ Reabsorción de NaCl → ↓ Reabsorción de Ca²⁺ y Mg⁺
  • La pérdida de calcio en la orina puede provocar nefrocalcinosis.
• Las mutaciones activadoras del receptor sensor de calcio (CaSR, por sus siglas en inglés) en la membrana basolateral también pueden perjudicar el transporte de NaCl → genera una forma leve del síndrome de Bartter
  • ↑ Función del CaSR → ↓ salida de K⁺ a través de ROMK → ↓ actividad del NKCC2
  • Esta mutación es autosómica dominante.
  • También conduce a un “reajuste” a la baja del rango normal de calcio sérico → provoca ↓ hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés) e hipocalcemia

Clasificación por mutaciones

Existe una importante heterogeneidad genética en el síndrome de Bartter; puede ser el resultado de mutaciones homocigóticas o heterocigóticas mixtas en cualquiera de los genes que reducen la actividad de los transportadores de electrolitos en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Por lo tanto, la gravedad y la presentación clínica del síndrome de Bartter varían con cada tipo.

Presentación Clínica

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Bartter se deben principalmente a los desequilibrios electrolíticos y sus repercusiones. Los síntomas son mucho menos pronunciados en los heterocigotos. Los defectos tubulares en el transporte de iones producen un trastorno clínico que se parece al observado con la ingesta prolongada de un diurético de asa (e.g., furosemida).

Presentaciones en neonatos

Normalmente se observa en los tipos I, II, IVa y IVb. Los hallazgos más comunes son:

• Polihidramnios prenatal
• Nacimiento prematuro
• Sordera neurosensorial (tipos IVa y IVb)
• Anomalías electrolíticas:
  • Hipopotasemia
  • Alcalosis metabólica
  • Hipercalciuria
• Poliuria
• Vómitos
• Diarrea
• Emaciación/fracaso de desarrollo
• Retraso en el crecimiento y desarrollo
• Rasgos faciales anormales
  • Frente prominente
  • Ojos grandes
  • Estrabismo
  • Orejas prominentes
  • Boca caída

Presentaciones en niños, adolescentes y adultos

Los hallazgos más comunes son:

• Anomalías electrolíticas:
  • Hipopotasemia
  • Alcalosis metabólica
  • Hipercalciuria
  • Hipofosfatemia en pacientes ocasionales con hiperparatiroidismo secundario
  • Nivel de magnesio sérico normal o levemente disminuido
• Vómitos
• Poliuria y polidipsia por disminución de la capacidad de concentración urinaria
• Calambres abdominales
• Deshidratación/hipovolemia
• Hipotensión
• Estreñimiento
• Debilidad muscular
• Disfunción renal (manifestación tardía):
  • Proteinuria
  • ↓ TFG

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Bartter se realiza por los hallazgos de laboratorio tras la sospecha clínica que surge de los antecedentes y la exploración física.

Antecedentes y examen físico

• Evaluar si hay vómitos a escondidas; los hallazgos pueden incluir:
  • Cicatrices en la mano por la inserción en la boca
  • Erosión dental
  • Parotiditis
• Descartar el uso de diuréticos no prescritos.
• Consultar sobre antecedentes familiares de nefrocalcinosis.
• Buscar rasgos faciales característicos.
• Hipotensión (el hiperaldosteronismo primario suele presentarse con hipertensión).

Laboratorio

• Electrolitos séricos:
  • Hipopotasemia inexplicable (una característica clave para el diagnóstico del síndrome de Bartter)
  • Alcalosis metabólica
  • Hipomagnesemia
  • Hipofosfatemia
• Electrolitos en la orina:
  • ↑ Cloruro urinario (diferencia el síndrome de Bartter de los vómitos a escondidas, que tendrán una ↓ de Cl^– en orina).
  • ↑ Calcio urinario (diferencia el síndrome de Bartter del síndrome de Gitelman, que tendrá una ↓ de Ca²⁺ en orina).
  • ↑ Sodio urinario
  • ↑ Potasio urinario
• Anomalías de laboratorio adicionales:
  • ↑ Renina sérica
  • ↑ Aldosterona sérica
  • ↑ Prostaglandina E2
  • ↑ PTH
• Se puede considerar la realización de pruebas genéticas para buscar mutaciones específicas.
• Pruebas prenatales:
  • Los niveles de cloruro en líquido amniótico pueden estar elevados.
  • Los niveles de alfa-fetoproteína están bajos en el síndrome de Bartter prenatal.

Tratamiento y Complicaciones

Los defectos tubulares del síndrome de Bartter no pueden revertirse (excepto mediante un trasplante de riñón). El objetivo del tratamiento es disminuir los efectos de las prostaglandinas, la renina y la angiotensina elevadas en los tipos I, II y IV. En la forma adulta más leve, o síndrome de Bartter clásico, el objetivo principal es normalizar los niveles de potasio sérico.

Síndrome de Bartter prenatal con polihidramnios grave

• AINE para antagonizar los efectos de las prostaglandinas ↑
  • Evitar los AINE después de las 32 semanas de gestación (pueden provocar el cierre prematuro del conducto arterioso).
  • Si se utilizan AINE, evaluación con ultrasonidos seriados para detección de regurgitación tricuspídea
• Considerar la amniocentesis intermitente en el 3er trimestre para tratar el polihidramnios grave mediante el drenaje del exceso de líquido amniótico.

Síndrome de Bartter neonatal tipos I, II y IV

• Podría necesitarse infusión salina intravenosa para tratar la deshidratación.
• Es probable la necesidad de suplemento de potasio por vía oral.

Síndrome de Bartter infantil o adulto tipo III

• Suplementacion oral de electrolitos:
  • Para corregir los desequilibrios de líquidos y electrolitos
  • Lo más probable es que se requiera:
    • Potasio
    • Sodio
    • Magnesio
• AINE:
  • Antagonizan los efectos del aumento de las prostaglandinas
  • Ejemplos: indometacina, celecoxib
• Diuréticos ahorradores de potasio:
  • Bloquean el intercambio sodio–potasio del túbulo distal → puede ↑ K⁺ sérico y revertir la alcalosis metabólica
  • Ejemplos: amilorida, espironolactona
• IECA y ARA:
  • Disminuyen los niveles elevados de angiotensina II y aldosterona
  • Limitan la proteinuria
  • Aumentan el potasio sérico
• Trasplante de riñón:
  • Para pacientes raros con enfermedad renal terminal y/o nefrocalcinosis
  • Las anomalías tubulares se resuelven tras el trasplante de riñón, sin recurrencias.

Complicaciones

• Arritmias cardíacas y muerte súbita cardíaca por desequilibrios electrolíticos
• Fallo en el crecimiento
• Retraso en el desarrollo
• Osteopenia u osteoporosis por pérdida de calcio en el hueso

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Gitelman: trastorno autosómico recesivo causado por una de varias mutaciones en los genes que codifican los transportadores de cloruro de sodio y magnesio en los segmentos sensibles a la tiazida de la nefrona distal. El síndrome de Gitelman se caracteriza por la pérdida renal de potasio, la hipopotasemia, la alcalosis metabólica, la hipocalciuria, la hipomagnesemia y el hiperaldosteronismo hiperreninémico con presión arterial normal. Una característica clave para diferenciar el síndrome de Gitelman del síndrome de Bartter es el nivel de calcio en la orina, que suele ser alto-normal en el síndrome de Bartter y bajo en el síndrome de Gitelman.
• Abuso de diuréticos de asa: se dirigen a la rama ascendente gruesa del asa de Henle y aumentan la excreción de sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio y agua. La hipopotasemia es un efecto secundario común y puede ser importante. Los diuréticos de asa se utilizan principalmente para tratar condiciones edematosas, como la insuficiencia cardíaca y la cirrosis, y también podrían utilizarse en el tratamiento de la hipertensión.
• Síndrome de vómitos cíclicos: enfermedad caracterizada por episodios recurrentes y prolongados de náuseas y vómitos graves. La alcalosis metabólica y la hipopotasemia pueden ser consecuencia de las pérdidas gastrointestinales. La causa es desconocida y puede comenzar a cualquier edad. Los episodios de vómitos pueden durar horas o días con intervalos libres de síntomas de semanas. El diagnóstico se realiza clínicamente tras descartar otras enfermedades. El tratamiento está orientado a controlar los síntomas y evitar los desencadenantes, así como medicamentos para prevenir o aliviar las náuseas.
• Bulimia nerviosa: trastorno alimentario caracterizado por episodios recurrentes de atracones con comportamientos compensatorios inadecuados, que suelen incluir vómitos autoinducidos y/o abuso de diuréticos, laxantes u hormonas tiroideas. La bulimia nerviosa implica frecuentemente una psicopatología comórbida. El tratamiento consiste en psicoterapia y a menudo incluye agentes psicofarmacológicos.
• Estenosis pilórica: obstrucción del flujo de salida del estómago debido a la hipertrofia e hiperplasia del músculo del esfínter pilórico. La estenosis pilórica es la causa más común de obstrucción gastrointestinal en los bebés. Los recién nacidos afectados suelen presentarse después de la tercera o quinta semana de vida con vómitos progresivos no biliosos y una masa firme con forma de aceituna en el epigastrio. El diagnóstico se realiza mediante ultrasonido y el tratamiento consiste en reanimación con fluidos, la corrección de desequilibrios electrolíticos y cirugía.
• Hiperaldosteronismo: se define como el aumento de la secreción de aldosterona de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. El hiperaldosteronismo puede ser primario o secundario a otras causas. Clásicamente, el hiperaldosteronismo primario se presenta con hipertensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de laboratorio e imagenología de las glándulas suprarrenales. El tratamiento implica el uso de medicamentos antagonistas de los receptores de aldosterona y la extirpación quirúrgica de cualquier tumor que segregue aldosterona.