Secreciones Gastrointestinales

Fases de la Digestión

La digestión se divide en 3 fases, a saber, cefálica, gástrica e intestinal.

Fase cefálica

• Comienza cuando el cerebro recibe aferencias sensoriales sobre la comida procedentes de los quimiorreceptores y mecanorreceptores situados en las cavidades oral y nasal
• Las aferencias sensoriales capaces de estimular la actividad gástrica incluyen:
  • Ver, oler, saborear o pensar en la comida
  • Masticar y tragar
• Induce a los centros cerebrales superiores a estimular el complejo vagal dorsal
• El nervio vago (parasimpático) libera acetilcolina, que conduce a:
  • ↑ Secreciones salivales
  • ↑ Secreciones gástricas (ácido clorhídrico (HCl), pepsinógeno) → digestión química
  • ↑ Motilidad gástrica → digestión mecánica

Fase gástrica

• Comienza cuando la comida ingerida entra al estómago
• Los estímulos incluyen:
  • Estímulos químicos: e.g., la presencia de proteínas, péptidos y aminoácidos
  • Estímulos mecánicos: e.g., estiramiento
• Los estímulos desencadenan varios reflejos → ↑ motilidad y secreciones gástricas
  • Reflejos cortos (reflejos locales):
    • Contenido dentro del sistema nervioso entérico
    • Las señales sensoriales viajan a los cuerpos celulares en el sistema nervioso entérico (ubicado dentro de la pared intestinal).
    • El sistema nervioso entérico coordina la respuesta → envía una señal a través de los eferentes del sistema nervioso entérico→ la acetilcolina estimula ↑ secreciones gástricas y motilidad gastrointestinal
  • Reflejos largos (reflejos vago-vagales):
    • La respuesta se coordina en el cerebro.
    • Las señales sensoriales se transmiten a los aferentes del nervio vago → viajan al complejo vagal dorsal en la médula
    • El complejo vagal dorsal coordina una respuesta → envía una señal a través de eferentes del nervio vago al estómago → la acetilcolina estimula las secreciones gástricas y la motilidad

Fase intestinal

• Comienza cuando la comida sale del estómago y entra al duodeno
• Duodeno:
  • Modula la actividad gástrica a través de hormonas y reflejos neurales:
    • Inicialmente, las señales estimulan la actividad gástrica.
    • Pronto, las señales inhiben la actividad gástrica.
  • Secreta moléculas de señalización (e.g., colecistoquinina) que estimulan las secreciones del páncreas y la vesícula biliar
• Comienza la absorción de nutrientes.

Secreciones Salivales

Funciones de las secreciones salivales

• Protección de la cavidad oral
• Lubricación
• Digestión de carbohidratos y lípidos

Glándulas salivales

Hay 3 glándulas salivales primarias (todas con una estructura tubuloacinar), que juntas producen una combinación de secreciones serosas y mucosas.

• Glándulas parótidas: secreción serosa
• Glándulas submandibulares: secreciones serosas y mucosas
• Glándulas sublinguales: principalmente secreciones mucosas, con un pequeño componente seroso

Constituyentes de la saliva

La saliva se compone de:

• Agua
• Moco
• Electrolitos:
  • K⁺: ayuda en la reabsorción de Na⁺ y agua
  • HCO₃^–: amortiguador de ácidos
• Enzimas:
  • Amilasa salival: digestión del almidón
  • Lipasa lingual: digestión de lípidos
• Agentes antimicrobianos:
  • Muramidasa: lisozima (una enzima que puede destruir las paredes celulares de ciertas bacterias)
  • Lactoferrina: se une al hierro, lo que ayuda a prevenir el crecimiento bacteriano
  • Inmunoglobulina A (IgA): mediador inmunitario (anticuerpo secretado)

Producción de saliva

Descripción general:

• La saliva es producida por células acinares en las glándulas salivales como un filtrado.
• Modificada por células ductales a medida que se mueve a través de los conductos
• Las glándulas salivales secretan aproximadamente de 1‒1,5 L de saliva al día.

Células acinares:

Las células acinares secretan un filtrado que contiene Na⁺, K⁺, Cl^–, HCO₃^–, agua y otras sustancias.

• La bomba de Na⁺/K⁺ ATPasa mantiene:
  • K⁺ concentrado dentro de las células acinares
  • Na⁺ concentrado en el espacio intersticial
• Movimiento de Na⁺:
  • El Na⁺ se mueve paracelularmente hacia el lumen de los acinos a favor de su gradiente de concentración → el Na⁺ se secreta en la saliva
  • Se introduce en las células acinares a través del cotransportador Na⁺/Cl^– en la membrana basolateral → el Na⁺ se transporta al espacio intersticial con el H⁺
• Movimiento de agua:
  • El agua sigue al Na⁺ hacia el lumen a través de los canales de acuaporina en las células acinares.
  • Movimiento isosmótico
• Movimiento de K⁺:
  • Concentrado dentro de las células acinares debido a la acción de la bomba Na⁺/K⁺ ATPasa
  • Se mueve a través de los canales de K⁺ por su gradiente de concentración hacia el lumen
• Movimiento de Cl^–, H⁺, y HCO₃^–:
  • El CO₂ se produce durante el metabolismo → CO₂ se combina con H₂O → ácido carbónico (H₂CO₃) → se divide en H⁺ y HCO₃^–
  • El H⁺ y el Na⁺ se transportan al espacio intersticial a través del cotransportador H⁺/Na⁺ en la membrana basolateral.
  • El HCO₃^– (del metabolismo) y el Cl^– (del cotransportador basolateral Na⁺/Cl^–) se secretan a través del cotransportador HCO₃^–/Cl^– en la membrana apical (luminal)
• Producen y secretan otras sustancias (e.g., mucina, enzimas) en los ácinos

Células ductales:

Las células ductales modifican el filtrado a medida que se mueve por medio de los conductos, reabsorbiendo finalmente Na⁺ y Cl^– y secretando más K⁺ y HCO₃^–.

• Reabsorción de Na⁺ y secreción de K⁺:
  • El Na⁺ y el H⁺ se reabsorben a través de la membrana apical por medio del cotransportador Na⁺/H⁺.
  • El Na⁺ se bombea a través de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial por medio de la bomba Na⁺/K⁺ ATPasa.
  • El H⁺ se recicla de vuelta al lumen, mientras que el K⁺ se secreta: el H⁺ y el K⁺ se mueven a través de la membrana apical por medio del cotransportador H⁺/K⁺.
• Reabsorción de Cl^– y secreción de HCO₃^–:
  • El CO₂ se produce durante el metabolismo → CO₂ se combina con H₂O → H₂CO₃ → se divide en H⁺ y HCO₃^–
  • El HCO₃^– se intercambia por Cl^– en la membrana apical (el HCO₃^– se secreta y el Cl^– se reabsorbe en la célula ductal) a través del contratransportador HCO₃^–/Cl^–.
  • El Cl^– se reabsorbe en el espacio intersticial a través de los canales de Cl^–.
  • El H⁺ (residuo de la reacción de la anhidrasa carbónica) se elimina a través de la membrana basolateral a través del contratransportador H⁺/Na⁺ (el Na⁺ desciende por su gradiente de concentración hacia la célula).
• Como el agua no se reabsorbe (pero algunos iones sí), la saliva resultante es hipotónica.

Control y regulación de las secreciones salivales

• Participa en la fase cefálica de la digestión:
  • Aferencias sensoriales capaces de estimular la salivación:
    • Pensar en la comida
    • Ver, oler o probar la comida
  • Induce a los centros cerebrales superiores a estimular el sistema nervioso autónomo (SNA) (principalmente los parasimpáticos)
• La estimulación parasimpática aumenta las secreciones salivales a través de:
  • Acetilcolina: aumenta las secreciones salivales
  • Péptido intestinal vasoactivo: aumenta el flujo sanguíneo a las glándulas salivales
• Estimulación simpática: aumenta las secreciones salivales en menor grado a través de la liberación de norepinefrina

Relevancia clínica de las secreciones salivales

Xerostomía, o boca seca, es el término clínico utilizado para identificar la secreción salival alterada, que ocurre comúnmente como parte del síndrome de Sjögren, como un efecto secundario de algunos medicamentos (como antidepresivos, antihipertensivos o anticolinérgicos) y en personas que reciben radioterapia para los cánceres de cabeza y cuello.

Secreciones Gástricas

Funciones del estómago

• Proteger el resto del sistema gastrointestinal matando a la mayoría de los microbios
• Preparación del quimo para el intestino delgado a través de:
  • Desintegración mecánica
  • Digestión química por ácido y pepsinógeno
• Absorción de sustancias lipofílicas
• Almacenamiento y liberación gradual de material en el duodeno (regula la entrada de alimentos en el intestino delgado)

Glándulas oxínticas gástricas: células y sus secreciones

Las glándulas oxínticas gástricas se encuentran debajo (y desembocando en) las fosas gástricas. Las glándulas contienen numerosos tipos de células, que incluyen:

• Células mucosas superficiales:
  • Recubren las fosas gástricas
  • Secretan bicarbonato y moco insoluble:
    • Forman una barrera protectora contra el ambiente ácido del estómago
    • Concentran bicarbonato en el moco
• Células mucosas del cuello:
  • Situadas en el cuello de las glándulas donde se unen a las fosas gástricas
  • Secretan moco soluble
• Células madre:
  • Se encuentran entre las fosas y la entrada de las glándulas
  • Producen nuevas células para reemplazar tanto las células mucosas superficiales en las fosas como las células glandulares debajo
  • Las células epiteliales del estómago se reemplazan cada 3‒6 días.
• Células parietales:
  • Situadas en la región media-inferior de las glándulas
  • Secretan:
    • HCl
    • Factor intrínseco: importante para la absorción de vitamina B12
• Células principales:
  • Células glandulares más numerosas
  • Situadas en la región media-inferior de las glándulas
  • Secretan:
    • Pepsinógeno → convertido a su forma activa pepsina por el HCl → descompone las proteínas
    • Lipasa gástrica → descompone las grasas
• Células enteroendocrinas:
  • Situadas en la base de las glándulas
  • Las células D secretan somatostatina:
    • Inhibe muchas secreciones.
    • Liberada en respuesta a H⁺ (la forma natural de “apagar” la producción de ácido)
  • Las células G secretan gastrina:
    • Estimula a las células parietales para que secreten HCl
    • Tiene efectos tróficos/de crecimiento en la mucosa gastrointestinal
    • Liberada en respuesta a proteínas, péptidos y aminoácidos
  • Las células tipo enterocromafines secretan histamina (que estimula a las células parietales a secretar HCl).
  • Otros mensajeros químicos secretados por las células enteroendocrinas:
    • Sustancia P
    • Péptido intestinal vasoactivo
    • Secretina
    • Neuropéptido Y

Producción y secreción de ácido en las células parietales

• El metabolismo normal produce CO₂ → se combina con H₂O → H₂CO₃ → se divide en H⁺ + HCO₃^–
• H⁺ es bombeado hacia el lumen a cambio de K⁺ por la H⁺/K⁺ ATPasa:
  • Se introduce 1 molécula de K⁺ en la célula.
  • El K⁺ sale de la célula a través de la membrana basolateral siguiendo su gradiente de concentración a través de un canal de K⁺.
• HCO₃^– se intercambia con Cl^– a través de la membrana basolateral:
  • HCO₃^– se mueve hacia el espacio intersticial.
  • Cl^– se mueve hacia la célula → se mueve hacia el lumen a través de su propio canal
• Resultado final:
  • H⁺ y Cl^– se secretan en el lumen.
  • K⁺ y HCO₃^– se mueven al espacio intersticial.

Control y regulación de las secreciones gástricas

Las secreciones gástricas están muy influenciadas por la señalización parasimpática a través del nervio vago (nervio craneal X), que libera acetilcolina que induce la producción de ácido por varias vías.

• Producción de secreciones:
  • 40% en la fase cefálica
  • 50% en la fase gástrica
  • 10% en la fase intestinal
• La secreción de HCl de las células parietales es estimulada por:
  • Acetilcolina de los nervios vago y mientérico (vías reflejas largas y cortas, respectivamente)
  • Gastrina de las células G en el estómago
  • Histamina de las células tipo enterocromafines en el estómago
• La secreción de HCl es inhibida por:
  • Somatostatina
  • Prostaglandinas

Vías de estimulación de ácido

• Vía directa (activación directa de las células parietales):
  • La acetilcolina estimula los receptores muscarínicos (M₃) de las células parietales.
  • Activa G_q (una proteína G)
  • G_q activa la fosfolipasa C.
  • La fosfolipasa C escinde el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP₂) para producir:
    • Trifosfato de inositol (IP₃) → liberación de calcio (Ca²⁺) del retículo endoplásmico
    • Diacilglicerol → fosforilación de proteína quinasa C
  • Tanto el Ca²⁺ como la proteína quinasa C activan la H⁺/K⁺ ATPasa para secretar H⁺.
• Vía de la gastrina:
  • La acetilcolina estimula a las células G para que liberen gastrina.
  • La gastrina activa los receptores de colecistoquinina B en las células parietales.
  • La colecistoquinina B activa la fosfolipasa C→ escinde el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP₂) en trifosfato de inositol (IP₃) + diacilglicerol → ↑ Ca²⁺ + proteína quinasa C → ↑ actividad de la H⁺/K⁺ ATPasa
• Vía de la histamina:
  • La acetilcolina estimula las células tipo enterocromafines para que liberen histamina.
  • La histamina activa los receptores H₂ en las células parietales.
  • Los receptores H₂ activan G_s (una proteína G).
  • G_s activa la adenilato ciclasa.
  • La adenilato ciclasa convierte adenosin trifosfato (ATP) en adenosin monofosfato ciclico (AMPc).
  • El AMPc fosforila/activa la proteína quinasa A.
  • La proteína quinasa A estimula la H⁺/K⁺ ATPasa para secretar H⁺.
• Los efectos de estas vías son de naturaleza potenciadora/sinérgica → La actividad de acetilcolina + gastrina + histamina simultáneamente da como resultado una mayor secreción de HCl que la suma de la secreción de HCl si cada una actuara sola

Vías de inhibición del ácido

Somatostatina y prostaglandinas:

• La somatostatina (liberada de las células D en el estómago) y las prostaglandinas activan la proteína inhibidora G_i.
• G_i inhibe la adenilato ciclasa → los niveles de AMPc caen → ↓ activación de la proteína quinasa A → ↓ actividad H⁺/K⁺ ATPasa

Relevancia clínica de las secreciones gástricas

• Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): ocurre cuando el ácido del estómago regresa con frecuencia hacia el esófago. El retrolavado (reflujo ácido) puede irritar el revestimiento del esófago, lo que provoca síntomas como ardor retroesternal (acidez estomacal) y, con el tiempo, puede provocar inflamación (esofagitis), metaplasia (esófago de Barrett) y progresión a cáncer de esófago. La ERGE sin complicaciones se puede controlar con cambios en el estilo de vida y medicamentos de venta libre.
• Esófago de Barrett: una afección caracterizada por cambios metaplásicos en el epitelio escamoso estratificado normal del esófago a epitelio cilíndrico. El cambio es una consecuencia de la ERGE crónica y se considera premaligno.
• Medicamentos para reducir las secreciones de ácido gástrico: los medicamentos incluyen inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antagonistas de los receptores H₂ y están indicados con mayor frecuencia para tratar la enfermedad de úlcera péptica, la ERGE y la dispepsia. El mecanismo de acción de los IBP para reducir el ácido gástrico es mediante la inhibición de la H⁺/K⁺ ATPasa en las células parietales, mientras que el de los bloqueadores H₂ es mediante la inhibición de los efectos estimulantes de la histamina sobre las células parietales.
• Síndrome de Zollinger-Ellison: un tumor secretor de gastrina (a menudo maligno) que surge del páncreas, estómago, duodeno, yeyuno y/o ganglios linfáticos, que se caracteriza por úlceras pépticas recurrentes/refractarias, reflujo gastroesofágico y diarrea. El diagnóstico se basa en niveles elevados de gastrina sérica en ayunas. El tratamiento es con resección quirúrgica del tumor y/o tratamiento sintomático.

Secreciones Pancreáticas

Tipos de tejido pancreático

Hay 2 tipos de tejidos pancreáticos:

• Exocrino (85% de la masa):
  • Libera enzimas pancreáticas en el duodeno
  • Dispuesto como grupos de acinos que drenan en un sistema ductal → conductos pancreáticos principal y accesorio → duodeno
• Endocrinos:
  • Libera hormonas en el torrente sanguíneo
  • Las células están ubicadas en grupos conocidos como islotes.
  • Células α: secreción de glucagón
  • Células β: secreción de insulina
  • Células 𝛿: secreción de somatostatina

Secreciones del páncreas exocrino

El páncreas exocrino secreta una mezcla conocida como jugo pancreático, que contiene agua, enzimas, zimógenos (proteínas inactivas), HCO₃^– y electrolitos:

• Tampón (neutraliza el ácido del estómago): HCO₃^–
• Para la digestión de carbohidratos: amilasa pancreática
• Para la digestión de lípidos:
  • Lipasa pancreática
  • Fosfolipasa A₂
  • Colesterol esterasa
• Para la digestión de proteínas y péptidos (secretados principalmente como zimógenos):
  • Tripsinógeno → activado por enteroquinasa (una glicoproteína unida al borde en cepillo) a tripsina
  • Quimotripsinógeno → activado por tripsina a quimotripsina
  • Procarboxipeptidasa → activada por tripsina a carboxipeptidasa
  • Proelastasa → activada por tripsina elastasa
• Para la digestión de nucleótidos:
  • Ribonucleasa (RNAsa)
  • Desoxirribonucleasa (ADNasa)

Concentraciones de iones en el jugo pancreático

• HCO₃^–:
  • Secretado activamente: concentración en jugo pancreático > que en plasma
  • La secreción aumenta a medida que aumenta la tasa de flujo.
• Cl^–:
  • Reabsorbido activamente: concentración en jugo pancreático < que en plasma
  • La reabsorción cae a medida que aumenta la tasa de flujo.
• Mecanismo de secreción de HCO₃^– y reabsorción de Cl^–:
  • El CO₂ ingresa a las células → se combina con el agua para formar H₂CO₃ → se divide en H⁺ y HCO₃^–
  • El H⁺ se mueve de vuelta a través de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial a través del intercambiador H⁺/Na⁺.
  • El HCO₃^– se secreta a través de la membrana apical hacia el lumen a través del intercambiador HCO₃^–/Cl^–.
  • El Cl^– se puede reciclar de vuelta al lumen a través del canal de Cl^–.
  • El Na⁺ se elimina de la célula a través de la membrana basolateral a través del intercambiador Na⁺/K⁺ ATPasa.
• El Na⁺ y el K⁺ no se secretan ni se reabsorben activamente:
  • La concentración en el jugo pancreático es similar a la del plasma.
  • Algo de Na⁺ se mueve paracelularmente hacia el lumen.
  • El agua sigue al Na⁺ hacia el lumen.

Control y regulación

Porcentaje de secreciones producidas:

• 25% en la fase cefálica, estimulada principalmente por la acetilcolina liberada por el nervio vago
• 10% en la fase gástrica, estimulada principalmente por reflejos vago-vagales
• 65% en la fase intestinal, estimulada por la secretina y la colecistoquinina, ambas hormonas liberadas en el duodeno

Estimulación de secreciones:

• Liberación de secretina y colecistoquinina del duodeno:
  • El contenido ácido en el estómago induce la liberación de secretina.
  • Los aminoácidos y las grasas inducen la liberación de colecistoquinina.
  • La secretina y la colecistoquinina ingresan al torrente sanguíneo y se transportan al páncreas.
• Estimulación neural:
  • Estimulación directa por el nervio vago (acetilcolina)
  • Estimulación a través de otros neurotransmisores:
    • Péptido intestinal vasoactivo
    • Péptido liberador de gastrina
• Dos vías intracelulares principales desencadenan la secreción de jugos pancreáticos:
  • ↑ AMPc intracelular, que es causado por:
    • Secretina
    • Péptido intestinal vasoactivo
  • ↑ Ca²⁺ intracelular:
    • Acetilcolina
    • Colecistoquinina
    • Péptido liberador de gastrina
  • Ambas vías dan como resultado la fosforilación de proteínas estructurales y reguladoras → inducen el acoplamiento y la fusión de gránulos secretores → las proteínas se secretan en los acinos

Relevancia clínica de las secreciones pancreáticas

• Pancreatitis aguda: ocurre cuando las enzimas pancreáticas se retienen dentro del páncreas, lo que resulta en la autodigestión. La pancreatitis aguda puede ocurrir debido a una obstrucción (e.g., cálculos biliares, cáncer en la cabeza del páncreas) y puede verse en casos de fibrosis quística.
• Fibrosis quística: trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen CFTR. Las mutaciones conducen a la disfunción de los canales de Cl^–, lo que resulta en la formación de moco hiperviscoso. El moco hiperviscoso obstruye el flujo de jugo pancreático y bilis en el tracto gastrointestinal, lo que resulta en mala digestión, malabsorción y enfermedad hepática y pancreática progresiva. Las presentaciones comunes incluyen infecciones respiratorias crónicas, retraso en el crecimiento e insuficiencia pancreática (debido a la pérdida de la función exocrina).

Secreciones Hepatobiliares (Bilis)

Bilis

• Sintetizada por los hepatocitos
• Transportada a la vesícula biliar (a través de los conductos hepático y cístico) para su almacenamiento
• Función principal: emulsificación (más que digestión) de grasas

Componentes de las secreciones biliares (i.e., bilis)

• Sales biliares
• Colesterol
• Lecitina
• Bilirrubina
• Iones

Concentración de bilis en la vesícula biliar

La función principal de la vesícula biliar es el almacenamiento y la concentración de la bilis. La bilis se puede concentrar en la vesícula biliar entre 5%‒20% por deshidratación:

• Na⁺:
  • Reabsorbido desde el lumen a cambio de H⁺ a través del intercambiador Na⁺/H⁺ en la membrana apical
  • Luego, el Na⁺ dentro de la célula se bombea a través de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial a cambio de K⁺ a través de la Na⁺/K⁺ ATPasa.
• Cl^–:
  • Reabsorbido del lumen a cambio de HCO₃^– a través del intercambiador HCO₃^–/Cl^– en la membrana apical
  • El Cl^– dentro de la célula se mueve hacia el espacio intersticial a través de los canales de Cl^– en la membrana basolateral.
• El agua sigue al NaCl:
  • Se mueve desde el lumen de la vesícula biliar hacia el espacio intersticial
  • A través del movimiento transcelular y paracelular

Control y regulación

El hígado produce continuamente bilis; por lo tanto, la regulación se realiza a través de la liberación por la vesícula biliar.

• El principal mediador es la colecistoquinina, que tiene 2 efectos principales:
  • Contracción de la vesícula biliar
  • Relajación del esfínter de Oddi
• Otros reguladores:
  • Nervio vago: estimulador débil de la contracción de la vesícula biliar
  • Inhibidores de la liberación de bilis:
    • Somatostatina
    • Norepinefrina

Secreciones Intestinales

• Los intestinos secretan alrededor de 1‒2 L de jugo intestinal por día.
• Secreciones liberadas en el lumen:
  • Moco
  • Fluido seroso
• Funciones del jugo intestinal:
  • Protección de las paredes intestinales
  • Regulación de la función gastrointestinal
  • Secreciones mínimas para funciones digestivas (i.e., las secreciones contienen muy pocas enzimas)
• Secreciones liberadas en la sangre (i.e., moléculas de señalización hormonal):
  • Secretina
  • Colecistoquinina
  • Péptido inhibidor gástrico
  • Motilina
  • Pequeñas cantidades de gastrina