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Respuesta Inmune Adaptativa

Respuesta Inmune Adaptativa

Las respuestas inmunes contra patógenos se dividen en sistemas de respuesta inmune innata y adaptativa. La respuesta inmune adaptativa, también denominada sistema inmune adquirido, consta de 2 mecanismos principales: las respuestas inmunes humoral y celular. La inmunidad humoral está mediada por las células B (que producen anticuerpos), mientras que la inmunidad mediada por células involucra a las células T. Como 2da línea de defensa, el sistema inmune adaptativo es más lento y responde durante un período de tiempo más largo, pero el efecto generalmente conduce a una memoria inmunológica específica. Las 2 características importantes de la respuesta adaptativa son la especificidad (con reconocimiento de antígeno) y la memoria (respuesta inmune inducida por reinfección).

Última actualización: Jul 18, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Componentes del Sistema Inmune Adaptativo

Activación de la Inmunidad Mediada por Células

Activación de la Inmunidad Humoral

Memoria Inmunológica

Relevancia Clínica

Descripción General

Sistema inmune

El sistema inmune proporciona defensa (inmunidad) contra patógenos invasores que van desde virus hasta parásitos, y sus componentes están interconectados por la circulación sanguínea y linfática.

2 líneas de defensa (que se superponen):

Inmunidad innata (la cual no es específica)
Inmunidad adaptativa (adquirida) (basada en el reconocimiento de antígenos específicos):
- Inmunidad mediada por células: respuesta adaptativa en células/tejidos que involucra a las células T
- Inmunidad humoral: respuesta adaptativa en los fluidos («humoral») que involucra células B e inmunoglobulinas

Inmunidad innata vs adaptativa

**Tabla: Inmunidad innata vs. adaptativa**
	Inmunidad innata	Inmunidad adaptativa
Genética	Línea germinal codificada	Reordenamientos genéticos implicados en el desarrollo de linfocitos
Respuesta inmune	Inespecífica	Altamente específica
Tiempo de respuesta	Inmediato (minutos a horas)	Se desarrolla durante un período de tiempo más prolongado
Respuesta de memoria	Ninguna	Con respuesta de memoria, que responde rápidamente al reconocimiento del antígeno
Reconocimiento del patógeno	Los receptores de reconocimiento de patrones, como los TLR, reconocen patrones moleculares asociados a patógenos	Células de memoria (células T y B) Células B activadas
Componentes	Barreras anatómicas (e.g., piel) Barreras químicas y biológicas (e.g., ácido gástrico, flora vaginal) Células (e.g., granulocitos) Proteínas secretadas: Enzimas (e.g., lisozima) Otros receptores de reconocimientos de patrones (e.g., péptidos antimicrobianos) Citocinas* Sistema de complemento*	Inmunidad mediada por células: células T Inmunidad humoral: células B, inmunoglobulinas

*Estos mediadores también tienen funciones en la inmunidad adaptativa.

Videos relevantes

Introduction: Pathogens and the Immune System

Immune Response

Strategies to Eliminate Pathogens

Organization of the Immune System

Innate and Adaptive Immunity

Componentes del Sistema Inmune Adaptativo

Inmunidad adaptativa

La respuesta inmune adaptativa se divide en los sistemas inmunes mediados por respuesta humoral y celular.

Las células primarias del sistema inmunitario adaptativo son los linfocitos (células B y T).
- Las células B juegan un papel importante en la respuesta inmune humoral.
- Las células T están involucradas principalmente en la respuesta mediada por células.
- Estas células pasan por diferentes etapas:
  - Las células inmaduras son células que aún no han encontrado su antígeno.
  - Las células efectoras han sido activadas por un antígeno compatible.
  - Las células de memoria son células que han sobrevivido a una infección previa.

Inmunidad mediada por células

Efectores primarios: células T
Otros componentes que también forman parte de la inmunidad mediada por células:
- Células presentadoras de antígenos: como las células dendríticas (células presentadoras de antígenos más potentes), macrófagos, células B
- Citocinas: proteínas solubles liberadas por diferentes células, que desempeñan funciones superpuestas tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa
Descripción general:
- Una célula presentadora de antígenos es una célula inmune que detecta e informa a la respuesta inmune adaptativa sobre una infección o invasión mediante la activación de las células T.
- Las células T, a su vez, activan las células B, produciendo inmunoglobulinas.
La respuesta mediada por células ocurre en las células/tejidos (infecciones intracelulares o células aberrantes como tumores).

Cell-mediated immunity — Inmunidad mediada por células:
La activación de los linfocitos T auxiliares da lugar a la liberación de citoquinas, activando así los linfocitos T citotóxicos y los fagocitos (como los macrófagos).
Imagen por Lecturio.

Inmunidad adaptativa humoral

Inmunidad mediada por anticuerpos
Compuesta por células B activadas y anticuerpos
- Las células B encontradas por los antígenos responden mediante activación, proliferación y diferenciación, generando anticuerpos.
- Las células B luego se diferencian en células plasmáticas y células de memoria.
- Las células de memoria conducen a una inmunidad duradera y permiten respuestas inmunológicas rápidas tras la exposición posterior al antígeno.
La inmunidad humoral protege los fluidos extracelulares («humorales») de los vasos linfáticos (linfa), el intersticio y el sistema circulatorio (plasma) de la contaminación microbiana.

Humoral immunity — La inmunidad humoral está mediada por las células B y los anticuerpos.
Imagen por Lecturio.

The functions of antibodies — Las funciones de los anticuerpos:
Los anticuerpos tienen múltiples funciones en la inmunidad, incluyendo la neutralización (de microbios y toxinas), la promoción de la fagocitosis y la activación de las células NK. Además, los anticuerpos tienen un papel en la activación del complemento, que puede conducir a la lisis directa de los microbios, la opsonización y la fagocitosis, y el reclutamiento/activación de los neutrófilos.
Imagen por Lecturio.

Videos relevantes

Cells of the Adaptive Immune System

Activación de la Inmunidad Mediada por Células

Células T y presentación de antígenos

Las células T se derivan de progenitores linfoides comunes.
A diferencia de las células B, estas células de la médula ósea migran al timo para completar el desarrollo de las células T.
Para que ocurra la proliferación y la activación, las células T maduras vírgenes (que tienen un grupo de moléculas de diferenciación (CD) 4 u 8 (CD4 o CD8)) tienen que interactuar con un antígeno extraño.
Así, estas células circulan en la sangre y van a los tejidos linfoides secundarios.
Estos órganos linfoides secundarios (e.g., ganglios linfáticos) filtran el material antigénico, lo que permite que las células T maduras vírgenes:
- Interactuar con antígenos para activarse
- Interactuar con células presentadoras de antígenos como macrófagos o células dendríticas.
  - Las células presentadoras de antígenos fagocitan el patógeno y digieren el antígeno en fragmentos.
  - A continuación, los fragmentos peptídicos se acoplan a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o de clase II.
  - Una vez procesados, estos son transportados a la superficie celular para la presentación de antígenos.
- Los antígenos presentados en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad son reconocidos por las células T utilizando un receptor de células T específico para el antígeno.
  - Las células T CD4 (células T colaboradoras) se unen solo a los complejos Antígeno-Complejo Mayor de Histocompatibilidad II.
  - Las células T CD8 (células T citotóxicas) se unen solo a los complejos Antígeno-Complejo Mayor de Histocompatibilidad I.
Continúa la activación de las células T (que requieren 2 señales para activarse), y las células T se convierten en células T efectoras (que funcionan en la inmunidad mediada por células).

Vías de presentación de antígenos moléculas mhc clase i y ii — Vías de presentación de antígenos por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés, de clase I y II:
En la presentación de antígenos de clase I (izquierda), los proteosomas degradan antígenos o proteínas endógenas (dentro de la célula) en péptidos. Los fragmentos de péptidos se transportan (a través del transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP, por sus siglas en inglés)) al reticulo endoplasmico (ER, por sus siglas en inglés), donde las aminopeptidasas los recortan aún más y los acoplan en la molécula MHC de clase I. Los complejos Antígeno-MHC de clase I van al aparato de Golgi para la modificación postraduccional. Luego, los complejos se transportan a la superficie celular, donde se presentan a las células T CD8+. En la presentación de antígenos de clase II (derecha), las células presentadoras de antígenos captan los antígenos extracelulares/exógenos dentro de los fagosomas. Los fagosomas luego se fusionan con lisosomas llenos de enzimas proteolíticas. Esto da como resultado la descomposición de las proteínas fagocitadas en pequeños péptidos. Mientras tanto, en el ER se sintetizan nuevas moléculas MHC de clase II. Estas moléculas tienen la cadena invariable (estructura rosa en la imagen de la derecha, marcada como «Ii»), que se une a la hendidura de unión a antígeno. Con la hendidura ocluida (por la cadena invariable), los péptidos residentes en el ER no pueden unirse. La cadena invariable dirige el complejo MHC II al endosoma acidificado (donde están los péptidos del antígeno) a medida que sale del ER. Cuando los complejos MHC II se entregan al endosoma, la cadena invariable se libera, lo que permite el acople de péptidos del antígeno (acompañados por una proteína, HLA-DM) en las moléculas MHC de clase II. Una vez acoplados, los complejos péptido del antígeno-MHC de clase II formados se llevan a la superficie celular, listos para presentar el antígeno a las células T CD4+.
Ii: cadena invariable asociada a MHC de clase II
MIIC: compartimento MHC clase II
Imagen por Lecturio.

Células T activadas

Células T CD4+
- Con actividades efectoras: Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, células T colaboradoras foliculares
- Con actividades reguladoras: células T reguladoras
Citocinas, proteínas de señalización importantes para el desarrollo de las células inmunitarias, estimulan las células T y, al mismo tiempo, son secretadas por las células T.

Stimulation and clonal expansion of cd4+ t cells — Tras interactuar con las células presentadoras de Ag, se produce la estimulación y expansión clonal de las células T CD4+:
Estas células liberan citoquinas que pueden tener diversos efectos, como la activación de macrófagos (izquierda), células B (centro) y células T CD8+.
Imagen por Lecturio.

Descripción de los subconjuntos de células T CD4+

**Tabla: Descripción de los subconjuntos de células T CD4+**
Células T CD4+	Estimulado por	Citoquinas producidas	Funciones	Papel en la enfermedad
Th1	IL-12, IFN-γ	IFN-γ, TNF, IL-2	Activar macrófagos Activar Tcs	Erradicar organismos intracelulares Proinflamatorias Autoinmunidad
Th2	IL-2, IL-4	IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13	Activar eosinófilos, ↑ IgE Activar mastocitos	Infecciones parasitarias (e.g., helmintos) Condiciones alérgicas
Th17	IL-1, IL-6, IL-23, TGF-β	IL-17, IL-21, IL-22	Promover la inflamación neutrofílica	Bacterias y hongos extracelulares Asma con predominio de neutrófilos Autoinmunidad
Tfh	IL-6	IL-4, IL-21	Facilitar la activación y maduración de las células B	Producción de anticuerpos
Treg	TGF-β, IL-2	TGF-β, IL-10, IL-35	Suprimir la respuesta inmune Promover la autotolerancia	↓ Autoinmunidad, alergia, inflamación

Subsets of cd4-+ helper t cells — Subconjuntos de células T CD4+, incluidas las citocinas producidas y los socios celulares inmunitarios asociados
IFN: interferón
TNF: factor de necrosis tumoral
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Otros subconjuntos de células T CD4+

Th3
- Importante en la inducción de tolerancia mucosal
- Promueven la formación y el mantenimiento de las células T reguladores inducidas
Th9 y Th22 se han descubierto recientemente.
- Th9:
  - Estimuladas por IL-4, TGF-β
  - Importantes en la inmunidad antitumoral, alergia y enfermedad autoinmune
- Th22:
  - Produce IL-22 (como las células Th17)
  - La secreción de IL-22 con IL-17 produce efectos proinflamatorios (como en la psoriasis).
  - Participa en la inmunidad de las mucosas

Células T CD8+

Tcs o células T citolíticas
Requieren la estimulación por citoquinas (IL-2) (de linfocitos Th1) para activarse, luego salen del órgano linfoide secundario, circulando en busca de objetivos
Producen citoquinas IFNγ, TNF-α y TNF-β
Factor de transcripción: RUNX3
Sus funciones incluyen la eliminación de:
- Patógenos
- Células infectadas
- Células tumorales
- Aloinjertos

Videos relevantes

Introduction – Cell-Mediated Immunity

Adaptive Immunity: T Cells

Cytokines in Adaptive Immunity

Activación de la Inmunidad Humoral

Células B

Las células B surgen del progenitor linfoide común.
En etapas, las células B se desarrollan en la médula ósea y se activan para realizar una respuesta inmune humoral.
Una célula B virgen madura con un receptor de células B:
- Sale de la médula ósea y migra a los órganos linfoides secundarios
- Expresa IgM e IgD una vez dentro de los tejidos linfoides secundarios

Receptor de células b — Receptor de células B:
Consiste en la molécula de inmunoglobulina y la molécula de señalización.
La inmunoglobulina unida a la membrana está anclada a la superficie celular. La Inmunoglobulina contiene 2 cadenas pesadas idénticas y 2 cadenas ligeras idénticas, unidas por un puente disulfuro.
Imagen: “Figure 42 02 06” por CNX OpenStax. Licencia: CC BY 4.0, editada por Lecturio.

Activación de células B

Se necesitan pasos (en detalle) para que la célula B funcione.
La activación puede ser:
- Dependiente de células T
  - Las células B adhieren e internalizan antígenos extraños a través de sus receptores de células B (que funcionan como células presentadoras de antígenos) y luego presentan antígenos a través de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad II a las células T.
  - Las células B encuentran células Tfh CD4+ activadas (células T CD4 especializadas).
  - El complejo mayor de histocompatibilidad II-antígeno es reconocido por las células Tfh → las células B se activan → proliferación de células B
- Independiente de células T
  - La activación no siempre necesita la ayuda de las células T.
  - Algunos antígenos, como los polisacáridos de una célula bacteriana (e.g., Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae), pueden estimular directamente a las células B.
  - Respuestas de corta duración, principalmente con producción de IgM (sin memoria)
Para producir una célula B diferenciada funcional después de la activación por un antígeno, los procesos que tienen lugar incluyen:
- Proliferación
- Maduración de la afinidad:
  - Ajuste de la afinidad del anticuerpo por el antígeno
  - Logrado por hipermutación somática (mutación programada que involucra genes de cadena ligera y pesada de la inmunoglobulina)
  - Produce receptores de celulas B con capacidad mejorada para reconocer y unirse a un antígeno
- Cambio de clase:
  - La cadena pesada determina la clase de la inmunoglobulina (IgM, IgG, IgE, IgA, IgD).
  - Influenciada por citoquinas
  - Se logra mediante el reordenamiento genético de los segmentos que codifican la región constante, mientras que la región variable no cambia
- Diferenciación en célula plasmática o célula de memoria.

B cell activation in the humoral immune response — Activación de las células B en la respuesta inmune humoral que produce los anticuerpos:
1) Una célula B se activa cuando encuentra su antígeno correspondiente.
2) El linfocito B engulle el antígeno y lo digiere.
3) A continuación, muestra fragmentos del antígeno unidos a su única molécula del complejo mayor de histocompatibilidad.
4) Esta combinación de antígeno y complejo mayor de histocompatibilidad atrae la ayuda de una célula T madura compatible.
5) Las citoquinas secretadas por la célula T ayudan a la célula B a multiplicarse y madurar en células plasmáticas productoras de anticuerpos.
6) Liberados en la sangre, los anticuerpos se fijan al antígeno correspondiente. Los complejos antígeno-anticuerpo son eliminados por la cascada del complemento o por el hígado y el bazo.
Imagen por Lecturio.

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Introduction – Humoral Immunity

T-Dependent, T-Independent Antigens and Class Switching – Human Immunity

Adaptive Immunity: B Cells and Antibodies

Memoria Inmunológica

Una célula de memoria es un linfocito B o T específico para un antígeno que produce una fuerte respuesta inmune después de una nueva exposición al mismo patógeno. Tanto las células B como las T de memoria expresan el marcador de superficie CD27.

Células B de memoria

Reaccionan a la estimulación antigénica (en respuesta a la reinfección)
Generan células plasmáticas que tengan anticuerpos de alta afinidad (particularmente IgG) en respuestas inmunes secundarias

Células T de Memoria

Pueden ser CD4+ o CD8+
Estas células viven muchos años después de su diferenciación y maduración inicial, montando una respuesta inmune años después de la exposición inicial.
Después de la exposición inicial a antígenos, algunas células T se convierten en células de memoria:
- Estas células residen inicialmente dentro de los tejidos linfoides (células T de memoria central).
- Luego, las células T de memoria se instalan en los tejidos periféricos (células efectoras de memoria).
- Después de la reinfección por el mismo antígeno, se convierten en células T efectoras.

Diagrama de respuestas inmunitarias primarias y secundarias — Respuestas inmunes primarias y secundarias:
En una respuesta inmune primaria, las células B vírgenes son estimuladas por el antígeno. Se produce la activación de las células B y luego la diferenciación en células secretoras de anticuerpos. Los anticuerpos son específicos para el antígeno desencadenante. Luego, la producción de IgM es seguida por IgG. Si bien hay una respuesta inmune, la producción es de bajo nivel. En la respuesta inmune secundaria, el mismo antígeno estimula las células B de memoria, lo que conduce a la producción de mayores cantidades de anticuerpos específicos que se producen en la respuesta primaria. La producción y liberación de IgG también ocurre antes.
Imagen por Lecturio.

Relevancia Clínica

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: resulta de mutaciones en el gen del cromosoma X que codifica para la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que es esencial para el desarrollo y la maduración de las células B. La enfermedad se caracteriza por la ausencia de células B, lo que conduce a infecciones recurrentes, principalmente por bacterias encapsuladas y virus, que afectan los pulmones, los senos paranasales y la piel, así como el SNC. El tratamiento implica la administración de inmunoglobulinas.
Inmunodeficiencia variable común: también conocida como inmunodeficiencia humoral, la inmunodeficiencia variable común es un trastorno del sistema inmune caracterizado por niveles séricos reducidos de IgG, IgA e IgM. Las causas subyacentes de la inmunodeficiencia variable común se desconocen en gran medida. Los pacientes con inmunodeficiencia variable común son propensos a infecciones en el tracto gastrointestinal y las vías respiratorias superiores e inferiores. La inmunodeficiencia variable común también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar trastornos autoinmunes, enfermedades granulomatosas y malignidad. El tratamiento es la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas.
Candidiasis mucocutánea crónica: síndrome autoinmune con características que incluyen infecciones crónicas no invasivas por Candida de la piel, las uñas y las membranas mucosas. La enfermedad está asociada a manifestaciones autoinmunes (más comúnmente endocrinopatías). El hipoparatiroidismo es la anomalía endocrina más frecuente y se presenta en el 30% de los pacientes. La insuficiencia suprarrenal ocurre en > 60% de los casos a los 15 años. La candidiasis mucocutánea crónica se debe a defectos genéticos en el sistema inmunológico, incluidos los que afectan el regulador autoinmune, que es importante en la selección negativa de las células T, y la vía de la interleucina 17, entre otros.
Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X: una enfermedad causada por mutaciones en el gen del factor de transcripción FOXP3. La característica definitoria es el deterioro de las células T reguladoras, que se manifiesta como una enfermedad autoinmune con inflamación alérgica. La enfermedad se presenta típicamente en lactantes varones con una tríada de enteropatía, dermatitis y endocrinopatía autoinmune (generalmente diabetes tipo 1 o tiroiditis). El diagnóstico se realiza mediante análisis mutacional del gen FOXP3. El trasplante de células hematopoyéticas es la única terapia curativa disponible.
Leucemia/linfoma de células T adultas: una neoplasia maligna rara, pero a menudo agresiva de células T maduras causada por una infección crónica de células T CD4+ con el virus linfotrópico T humano, tipo I. La presentación general es la afectación generalizada de los ganglios linfáticos, la sangre periférica y/o la piel. Los rasgos más característicos que se observan en la sangre periférica son las células en «hoja de trébol» o «flor» (células con núcleos hiperlobulados extraños). El diagnóstico se basa en la presentación clínica, los cambios morfológicos e inmunofenotípicos de las células malignas y la confirmación de la infección por HTLV-I. El tratamiento incluye agentes antivirales, terapia con anticuerpos monoclonales, quimioterapia y trasplante alogénico de células madre.

Referencias

Chaplin, DD. (2010). Overview of the immune response. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(2), S3–S23. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.12.980
El-Sayed, ZA, Abramova, I, Aldave, JC, Al-Herz, W, Bezrodnik, L, Boukari, R, Bousfiha, AA, et al. (2019). X-linked agammaglobulinemia (XLA): Phenotype, diagnosis, and therapeutic challenges around the world. World Allergy Organization Journal, 12(3), 100018. https://doi.org/10.1016/j.waojou.2019.100018
Fischer, A. (2000). Severe combined immunodeficiencies (SCID). Clinical and Experimental Immunology, 122(2), 143–149. https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.2000.01359.x
Grubbs, H, & Kahwaji, CI. (2021) Physiology, active immunity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513280/

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