Reacción de Hipersensibilidad Tipo IV

La reacción de hipersensibilidad tipo IV, o hipersensibilidad retardada, es una respuesta mediada por células a la exposición de antígenos. La reacción implica a los linfocitos T, no a los anticuerpos, y se desarrolla durante varios días. Los linfocitos T previamente sensibilizados inician la defensa inmune, lo que provoca daño tisular. Los linfocitos T colaboradores activan un proceso mediado por citoquinas, mientras que los linfocitos T citotóxicos liberan directamente citotoxinas a las células infectadas o disfuncionales, provocando lisis celular. Las manifestaciones clínicas dependen del sistema implicado, por lo que las pruebas de diagnóstico se basan en los antecedentes y los hallazgos. El tratamiento incluye el control de los efectos de la respuesta inmune con glucocorticoides y terapia inmunosupresora, al mismo tiempo que se controlan las complicaciones asociadas a la enfermedad.

Última actualización: Nov 24, 2024

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Fisiopatología

Presentación Clínica

Diagnóstico y Tratamiento

Referencias

Descripción General

Reacción de hipersensibilidad
- Una respuesta «hiper» o exagerada a lo que deberían considerarse antígenos ambientales inofensivos
- Los tipos I, II y III son reacciones inmediatas que se producen en un plazo de 24 horas.
- La reacción de tipo IV se desarrolla durante varios días.
Reacción de hipersensibilidad tipo IV
- Reacción de hipersensibilidad medida por celulas
- A diferencia de las otras reacciones de hipersensibilidad, que están mediadas por anticuerpos, en la tipo IV intervienen linfocitos T efectores específicos para antígenos.
- No se produce hasta 24–72 horas después de la exposición de un individuo sensibilizado (por tanto, es una hipersensibilidad retardada)
- El retraso se debe al tiempo necesario para la diferenciación de linfocitos T, la secreción de citoquinas y quimioquinas, y la acumulación de leucocitos en el lugar.

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1:42

Introduction to Hypersensitivity

4:42

Hypersensitivity: Types

Fisiopatología

Función de los linfocitos T

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV no involucran anticuerpos.
En cambio, involucran linfocitos T. Tipos principales:
- Linfocitos T colaboradores
  - Linfocitos T CD4+/linfocitos colaboradores
  - Regulan la respuesta inmune mediante la secreción de citoquinas que activan a los linfocitos B, a otros linfocitos T y a los fagocitos
- Linfocitos T citotóxicos
  - Linfocitos T CD8+/linfocitos citotóxicos o asesinos
  - Matan directamente a las células o utilizan citoquinas en una respuesta inmune

Patogénesis

Fase de sensibilización

Captación, procesamiento y presentación del antígeno
Las células dendríticas/macrófagos (células presentadoras de antígeno (CPA)) reconocen el antígeno → presentado a los linfocitos colaboradores y los linfocitos T son estimulados

Fase efectora

Mediada por citoquinas
- El antígeno (en la superficie de las CPA) es reconocido por los linfocitos colaboradores estimulados → las CPA producen interleucina (IL-12), que induce diferenciación a linfocitos Th1
- Los linfocitos Th1 producen
  - IL-2: aumenta la producción de linfocitos Th1
  - Interferón-gamma: recluta macrófagos
  - Factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés): aumenta la permeabilidad vascular y recluta más leucocitos
- Liberación de mediadores inflamatorios → daño celular, luego lesión tisular.
- Estimulación antigénica persistente → formación de granulomas
  - El antígeno no pudo ser fagocitado, por lo que el sistema inmunológico intenta «encapsular la zona».
  - Los macrófagos se vuelven alargados (epitelioides) y pueden fusionarse (célula gigante de Langhans).
  - Se reclutan más linfocitos, con fibroblastos que hacen una «formación encapsulante en forma de bola».
Citotoxicidad celular directa: Los linfocitos T CD8+/citotóxicos liberan citotoxinas → matan a las células diana → lesión tisular

Type iv hypersensitivity_dendritic cells are releasing il-12-lpr — En el diagrama anterior, las células dendríticas están liberando IL-12 que activa a los linfocitos Th1 CD4. Estos linfocitos Th1 producen IL-2 estimulando la producción de más subconjuntos de linfocitos T Th1. Los linfocitos colaboradores también liberan interferon-gamma, que activa a los macrófagos y a los fibroblastos para causar angiogénesis y fibrosis. Si estos macrófagos son estimulados persistentemente por patógenos como micobacterias y esquistosoma, se forman granulomas.
Imagen por Lecturio.

Cytokine-mediated and cytotoxic t cell-mediated inflammation in type iv hypersensitivity — En el diagrama anterior, las células dendríticas están liberando IL-12 que activa a los linfocitos Th1 CD4. Estos linfocitos Th1 producen IL-2 estimulando la producción de más subconjuntos de linfocitos T Th1. Los linfocitos colaboradores también liberan interferon-gamma, que activa a los macrófagos y a los fibroblastos para causar angiogénesis y fibrosis. Si estos macrófagos son estimulados persistentemente por patógenos como micobacterias y esquistosoma, se forman granulomas.
Imagen por Lecturio.

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3:17

Hypersensitivity: Type 4

10:04

Type IV Hypersensitivity Reaction: CD8+ Cytotoxic T Cells

9:08

Type IV Hypersensitivity: Role of CD4+ T Cells in Delayed Hypersensitivity

Presentación Clínica

Dermatitis de contacto alérgica

Etiología: hiedra venenosa (antígeno: uroshiol), níquel, perfume, jabón, látex
Reacción máxima en 48 a 72 horas
Erupción pruriginosa, puede ser papular y/o vesicular
Puede extenderse a otras partes con la transferencia de antígenos por contacto

Tuberculina

Inyección intradérmica de tuberculina, un derivado proteico purificado (PPD, por sus siglas en inglés) del bacilo tuberculoso
Reacción localizada tipo IV en el lugar de la inoculación en 24–72 horas
A grandes rasgos se ve como un nódulo firme e hinchado
La reacción es generalmente mínima y de corta duración

Enfermedades granulomatosas

El tiempo máximo de reacción es de 21–28 días
Ejemplos:
- Infecciones que causan presencia persistente de antígenos
  - Tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis): síntomas pulmonares (puede tener manifestaciones extratorácicas)
  - Lepra (M. leprae): lesiones cutáneas crónicas y pérdida sensorial
- Sarcoidosis
  - El estímulo exacto no está claro, probable infección o desencadenante ambiental
  - Síntomas pulmonares (también tiene manifestaciones extratorácicas)
- Enfermedad de Crohn (colitis granulomatosa)
  - Dolor abdominal, diarrea con o sin sangrado y pérdida de peso
  - Puede provocar fístulas y abscesos intestinales

Miocarditis autoinmune

Enfermedad inflamatoria del músculo cardíaco
Se origina sobre todo de la infección viral cardiotrópica, especialmente por el Coxsackievirus B3
Presentación: infección respiratoria superior reciente, mialgias, insuficiencia cardíaca

Diabetes mellitus tipo I

Los linfocitos T median la destrucción de las células beta en los islotes pancreáticos
Presentación: pérdida de peso, poliuria, polidipsia, polifagia, infecciones frecuentes
Cetoacidosis diabética:
- Complicación potencialmente mortal
- Puede ser la primera presentación en algunos pacientes

Hipersensibilidad medicamentosa

Inicio retardado, normalmente 48–72 horas después de la exposición al medicamento
Reacciones de hipersensibilidad medicamentosa retardada más peligrosas:
- Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SSJ/NET, por sus siglas en inglés):
  - Dermatitis ampollosa severa, fiebre; signo de Nikolsky
  - Pone en peligro la vida
  - Medicamentos comunes: alopurinol, antiepilépticos, sulfonamidas antibacterianas
- Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos/síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos:
  - Erupción, fiebre y falla multiorgánica
  - Hígado: órgano más comúnmente involucrado
  - Involucrado en el uso de varios medicamentos antiepilépticos

Síndrome de Guillain-Barré

Post-infección (a menudo por Campylobacter jejuni o una enfermedad viral)
Una enfermedad respiratoria o gastrointestinal precede por 3–4 semanas a la aparición.
Reacciones inmunológicas dirigidas contra la cápsula de C. jejuni:
- Reacción cruzada con el gangliósido de la mielina (mimetismo molecular) → daño neuronal
Polineuropatía desmielinizante aguda:
- Presentación más común
- Debilidad inicial simétrica de las extremidades que evoluciona hacia una parálisis ascendente
En el 25% de los pacientes, debilidad muscular respiratoria → insuficiencia respiratoria

Enfermedad	Antígeno diana	Efectos
Dermatitis de contacto alérgica	Productos químicos ambientales como el urushiol (de la hiedra venenosa y el roble venenoso), metales (e.g., níquel), medicamentos tópicos	Necrosis epidérmica, inflamación, erupción cutánea y ampollas
Miocarditis autoinmune	Proteína de la cadena pesada de la miosina	Cardiomiopatía
Diabetes mellitus tipo I	Proteínas de las células beta pancreáticas (posiblemente insulina, glutamato descarboxilasa)	Insulitis, destrucción de células beta
Granulomas	Varios, dependiendo de la enfermedad subyacente	Lesión encapsulada que contiene macrófagos y otras células
Algunas neuropatías periféricas	Antígeno de células de Schwann	Neuritis, parálisis
Tiroiditis de Hashimoto	Antígeno de tiroglobulina	Hipotiroidismo, bocio, timitis folicular
Enfermedad inflamatoria intestinal	Microbiota entérica y/o autoantígenos	Hiperactivación de los linfocitos T, liberación de citoquinas, reclutamiento de macrófagos y otras células inmunológicas, inflamación
Esclerosis múltiple	Antígenos de la mielina (e.g., proteína básica de la mielina)	Destrucción de la mielina, inflamación
Artritis reumatoide	Posiblemente colágeno y/o auto-proteínas citrulinadas	Artritis crónica, inflamación, destrucción del cartílago articular y del hueso
Reacción a la tuberculina (prueba de Mantoux)	Tuberculina	La induración y el eritema alrededor del lugar de la inyección indican una exposición previa

A case of steven-johnson syndrome after antibiotic use showing erythematous rash with flaccid blisters — Un caso de síndrome de Steven-Johnson después del uso de antibióticos que muestra erupción eritematosa con ampollas flácidas
Imagen: “Erythematous rash with flaccid blisters affecting the trunk” por Neila Fathallah et al. Licencia: CC BY 4.0

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6:05

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

8:13

Guillan-Barré Syndrome (GBS) and Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM)

Diagnóstico y Tratamiento

Dermatitis de contacto alérgica

Diagnóstico: Prueba del parche
- Alérgeno fijado en un parche y aplicado en la piel (espalda o brazo)
- Leer después de 2 días y en el día 4 o 5
- Resultado positivo: eritema, pápulas, vesículas
Tratamiento:
- Evitar el alérgeno
- Antihistamínicos, glucocorticoides tópicos/sistémicos dependiendo de la severidad
- Inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimus) como agentes ahorradores de esteroides para casos crónicos

Tuberculosis

Diagnóstico:
- Prueba de tuberculina positiva
- Radiografía de tórax: infiltración focal en lóbulo(s) superior(es)
- Frotis de bacilos ácido-alcohol resistentes en esputo y cultivo de micobacterias
- Pruebas moleculares
Tratamiento: isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida (régimen básico)

Lepra

Diagnóstico:
- Biopsia de piel, frotis de piel (descartar bacilos ácido-alcohol resistentes)
- Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Tratamiento:
- Primera línea: dapsona, rifampicina, clofazimina

Sarcoidosis

Diagnóstico:
- Prueba de tuberculina negativa
- Radiografía de tórax: inicialmente con adenopatías hiliares bilaterales, seguidas de opacidades reticulares
- Biopsia (transbronquial o de pulmón/ganglio linfático): granuloma no caseificante
Tratamiento:
- Dependiendo de los síntomas, el tratamiento puede ser desde observación hasta esteroides y terapia inmunosupresora

Enfermedad de Crohn

Diagnóstico:
- Serie gastrointestinal superior con seguimiento del intestino delgado: puede mostrar el signo de la «cuerda» (luz intestinal estrecha)
- Ileocolonoscopia con biopsia: segmentos de intestino de apariencia normal interrumpidos por grandes áreas afectadas por la enfermedad; se observa preservación del recto
- Patología: ulceraciones focales, con granulomas observados en el 30%.
Tratamiento:
- Enfermedad leve: glucocorticoides, 5-aminosalicilatos
- Enfermedad moderada a severa:
  - Inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, metotrexato, vedolizumab)
  - Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (p. ej., infliximab, adalimumab)
  - Inhibidores de las Janus cinasas (JAK) (p. ej., upadacitinib)
- Cirugía de perforación intestinal, obstrucción, fístula entérica refractaria

Miocarditis autoinmune

Diagnóstico:
- Se sospecha si hay signos de infarto al miocardio (cambios en el electrocardiograma (ECG), elevación de las enzimas cardíacas) pero no hay factores de riesgo cardiovascular y el angiograma coronario es normal
- Ecocardiograma: la disfunción sistólica es generalmente global
- Resonancia magnética (RM) cardíaca: edema miocárdico (intensidad de señal alta: necrosis presente)
- Biopsia endomiocárdica solo si los resultados cambian el tratamiento
Tratamiento:
- Tratar las secuelas (insuficiencia cardíaca, arritmia)

Diabetes mellitus tipo I

Diagnóstico: las pruebas de laboratorio incluyen hemoglobina A1c, panel metabólico
Tratamiento: insulina

Hipersensibilidad medicamentosa

Diagnóstico:
- Clínica; hallazgos físicos y antecedentes de exposición a medicamentos
- Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, normalmente con un periodo más largo entre la toma del medicamento y los síntomas
- Biopsia de piel: dermatitis de interfase, cambios eczematosos (Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos), necrosis de queratinocitos, bullas subepidérmicas (SSJ)
Tratamiento:
- Retirar el medicamento causante y terapia de soporte
- Glucocorticoides según necesidad

Síndrome de Guillain-Barré

Diagnóstico:
- Punción lumbar: proteínas elevadas en líquido cefalorraquídeo
- Electromiografía y estudios nerviosos: polineuropatía desmielinizante (disminución de la velocidad de conducción nerviosa en los nervios motores y sensitivos)
- Prueba de función pulmonar: patrón restrictivo
Tratamiento:
- Inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis
- Ventilación mecánica de ser necesaria

Referencias

Agrawal, A., & Singh, P. (2024). Immune complex-mediated diseases: Pathophysiology and management. Journal of Clinical Immunology, 44(2), 155-168.
King, T., Flaherty, K., & Hollingsworth, H. (2024). Clinical manifestations and diagnosis of pulmonary sarcoidosis. UpToDate. Retrieved November 23, 2024, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-pulmonary-sarcoidosis
Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2021). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th ed.). Elsevier.
Pichler, W. J., Adkinson, N. F., & Feldweg, A. (2024). Drug hypersensitivity: Classification and clinical features. UpToDate. Retrieved November 23, 2024, from https://www.uptodate.com/contents/drug-hypersensitivity-classification-and-clinical-features
Vaillant, A., Zulfiqar, H., & Ramphul, K. (2023). Delayed hypersensitivity reactions. StatPearls. Retrieved November 23, 2024, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519023/
Zeldin, R. K., & Schwartz, M. (2024). Immunology Made Ridiculously Simple. (4th ed.). MedMaster Inc.
Ziegler, S. F., & Stoeckle, C. (2023). T cell biology and the pathogenesis of type IV hypersensitivity. Nature Reviews Immunology, 23(5), 321-334.
Brod, B. A. (2023). Management of allergic contact dermatitis in adults. In J. Fowler & R. Corona (Eds.), UpToDate. Retrieved November 23, 2024, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-allergic-contact-dermatitis-in-adults
Cohen, S., & Reddy, V. (2024). Overview of the Janus kinase inhibitors for rheumatologic and other inflammatory disorders. In E. W. St Clair & S. M. Case (Eds.), UpToDate. Retrieved November 23, 2024, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-janus-kinase-inhibitors-for-rheumatologic-and-other-inflammatory-disorders

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