Reacción de Hipersensibilidad Tipo III

Descripción General

• Reacción de hipersensibilidad
  • Una respuesta «hiper» o exagerada a lo que deberían considerarse antígenos ambientales inofensivos
  • Los tipos I, II y III son reacciones inmediatas que se producen en un plazo de 24 horas.
  • La reacción de tipo IV se desarrolla durante varios días.
• Reacción de hipersensibilidad tipo III
  • Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos: desencadenada por complejos antígeno-anticuerpo depositados en los tejidos
  • Antígeno: intrínseco (parte del huésped) o extrínseco (fuente exógena como bacterias, virus)
  • Al igual que en la hipersensibilidad tipo II, la lesión celular es similar: El sistema del complemento conduce a una reacción que produce daño celular.
  • A diferencia de la hipersensibilidad tipo II, en las reacciones de tipo III:
    • Los antígenos no están unidos a la superficie de las células.
    • Los complejos antígeno-anticuerpo se forman en la circulación.
    • La diana de la respuesta inmune no es el tejido o la célula.
    • La diana es el inmunocomplejo depositado en el tejido.

Fisiopatología

Fisiología

• La formación de inmunocomplejos normalmente da lugar a la neutralización del antígeno.
• El sistema del complemento reduce la acumulación patológica de inmunocomplejos.
  • Los anticuerpos tienen 2 regiones:
    • Región Fab: se une a los antígenos
    • Región Fc: interactúa con el complemento y con células con receptores para Fc
  • C1q: activa el sistema del complemento y se une a la región Fc del anticuerpo, mediando la eliminación del inmunocomplejo por células con receptores para Fc.
  • C3b: hace que los inmunocomplejos sean solubles y los marca para la fagocitosis (opsonización).

Patogénesis

Formación de inmunocomplejos: inmunocomplejo formado por la unión de antígeno y anticuerpo

Depósito de inmunocomplejos

La deposición de inmunocomplejos depende de:

• Propiedades físicas del inmunocomplejo:
  • Afinidad del anticuerpo con el complemento, el tamaño y la carga del inmunocomplejo
  • Aumento de la tasa de formación de inmunocomplejos → desborda el mecanismo de compensación → los inmunocomplejos circulan libremente hacia los órganos
• Relación antígeno-anticuerpo:
  • Pocos anticuerpos o exceso de anticuerpos → disminución de la activación de efectores
• Hemodinámica específica del tejido
  • Los inmunocomplejos se localizan primero dentro de los vasos sanguíneos → vasculitis
  • Las zonas más afectadas son los tejidos susceptibles a «permeabilidad»:
    • Glomérulos (nefritis)
    • Articulaciones/sinovias (artritis)

Reacción inflamatoria de inmunocomplejos

• Los depósitos de inmunocomplejos activan la cascada del complemento.
• C3a inicia la degranulación de los mastocitos:
  • La histamina aumenta la permeabilidad vascular en el tejido afectado.
  • Los inmunocomplejos entran en el tejido → el tejido normal con inmunocomplejos se convierte en una diana de la respuesta inflamatoria
• C5a (quimiotáctica) recluta neutrófilos → libera lisozimas y mediadores inflamatorios → muerte celular y lesión tisular
• C3b opsoniza el tejido → fagocitosis y lisis celular mediada por el complejo de ataque de membrana
• Macrófagos, linfocitos asesinos naturales → liberan mediadores líticos y lesionan las células del tejido
• Puede producirse agregación plaquetaria → formación de microtrombos

Presentación Clínica

Las manifestaciones se ven afectadas por la vía de entrada, el(los) lugar(es) de depósito de inmunocomplejos y la persistencia del(los) antígeno(s).

Fenómeno de Arthus/Reacción de Arthus

• Un antígeno inyectado localmente (e.g., inmunización como la Toxoide, difteria celular y pertussis (Tdap, por sus siglas en inglés)) provoca una reacción localizada.
• Debido al exceso de antígeno y al depósito de inmunocomplejos en las paredes vasculares
• Necrosis de los tejidos afectados: dolor, enrojecimiento, induración y edema en el sitio de inyección
• Autolimitado

Lupus eritematoso sistémico (LES)

• Anticuerpos dirigidos contra partes del núcleo: anticuerpos antinucleares (ANA), un hallazgo universal en LES
• Anticuerpos contra otras partes del núcleo:
  • Histona (Anticuerpos anti-histona)
  • ADN (Anticuerpos anti-ADNdc)
  • Ribonucleoproteína (Anticuerpos anti-RNP)
  • Antígeno nuclear extraíble/Antígeno de Smith (Anticuerpos anti-Smith)
• Otros: Anticuerpos contra los fosfolípidos de las células (Anticuerpos antifosfolipídicos)
  • Presentes en 30%–40% de los pacientes con LES
  • Mayor riesgo de trombosis
• Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en múltiples zonas:
  • Piel/mucocutáneo (erupción malar, fotosensibilidad, úlceras orales)
  • Riñones (glomerulonefritis)
  • Articulaciones (artritis)
  • Vasos sanguíneos (vasculitis, fenómeno de Raynaud, coágulos sanguíneos)
  • Pleura (derrame)
  • Pericardio (pericarditis)
  • Células sanguíneas (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
  • Sistema nervioso central (accidentes cerebrovasculares, convulsiones)

Glomerulonefritis post-estreptocócica

• Reacción a los antígenos nefritógenos del estreptococo beta-hemolítico del grupo A
• Puede darse por una infección de garganta o de la piel por estreptococos
• Presentación: hematuria, proteinuria, hipertensión, edema y creatinina elevada

Enfermedad del suero

• Reacción a antisueros extraños (e.g., antiveneno)
• Dosis más altas del agente administrado tienen más probabilidades de provocar una reacción
• 1–2 semanas después de la exposición: fiebre, erupción cutánea, artritis; se produce proteinuria con afectación renal

Neumonitis por hipersensibilidad

• Alveolitis alérgica extrínseca
• Antígeno: un microbio, proteína o sustancia química
• Depósito de inmunocomplejos en alvéolos, intersticio, bronquiolos y parénquima pulmonar
• Pulmón del granjero: Antígenos de los mohos termófilos en los cultivos
• Enfermedad de los criadores de aves: Anticuerpos de la mucina intestinal en excrementos o plumas
• Nota: también puede ser mediada por linfocitos T (reacción de tipo IV)

Poliarteritis nodosa

• Etiología principalmente idiopática, pero puede ser una reacción al antigeno de superficie del virus de la hepatitis B
• Inflamación arterial de tamaño medio → ↓ flujo sanguíneo, ↑ trombosis; evita las venas.
• Riñones: órgano más comúnmente implicado
• Presentación:
  • Nódulos eritematosos sensibles, hipertensión, insuficiencia renal y neuropatía
  • Algunos tienen síntomas abdominales (arteritis mesentérica)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• Antecedentes y hallazgos clínicos (reacción de Arthus, enfermedad del suero a menudo diagnosticada clínicamente)
• Estudios de laboratorio:
  • Hemograma
    • Anemia, trombocitopenia, leucopenia: LES
    • Eosinofilia: enfermedad del suero, neumonitis por hipersensibilidad
  • Panel metabólico
    • La creatinina está anormal en las reacciones que afectan a los riñones
  • Serologías y cultivos
    • Panel de hepatitis para la poliarteritis nodosa
    • Cultivo: infección estreptocócica (solo el 25% de los pacientes tendrán resultados positivos dado que la glomerulonefritis postestreptocócica se produce semanas después de la infección)
  • Niveles de complemento
    • Generalmente se encuentra en niveles bajos en condiciones asociadas
  • Anticuerpos
    • ANA, Anticuerpos anti-ADNdc, Anticuerpos anti-Smith, Anticuerpos anti-RNP, Anticuerpos antifosfolipídico: LES
    • Glomerulonefritis postestreptocócica: anti-estreptolisina, prueba de la estreptozima
  • Análisis de orina
    • Proteinuria: LES, poliarteritis nodosa, enfermedad del suero
    • Glomerulonefritis postestreptocócica: hematuria, proteinuria
  • Marcadores inflamatorios
    • Proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular generalmente elevadas durante la inflamación activa
  • Imagenología
    • TC de alta resolución (pulmón): neumonitis por hipersensibilidad
    • Arteriografía o angiografía por TC/RM: para poliarteritis nodosa
    • Radiografía: afectación articular
  • Procedimientos quirúrgicos
    • Biopsia renal: para afectación renal
    • Biopsia de piel: para afectación cutánea
    • Broncoscopia: para afectación pulmonar

Tratamiento

• Retirar o evitar el agente ofensivo
• Antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el alivio de los síntomas (erupción, picor, dolores articulares)
• En las reacciones debidas a infección (glomerulonefritis postestreptocócica), terapia antibiótica si la infección sigue presente
• Control de complicaciones como hipertensión (glomerulonefritis postestreptocócica, poliarteritis nodosa), edema (glomerulonefritis postestreptocócica, LES), síntomas de las vías respiratorias (neumonitis por hipersensibilidad)
• Los glucocorticoides se usan en casos severos para suprimir la inflamación
• Opciones terapéuticas para condiciones específicas:
  • Neumonitis por hipersensibilidad: tratamiento inmunosupresor (micofenolato, azatioprina)
  • LES:
    • Antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina)
    • Tratamiento inmunosupresor: micofenolato, azatioprina, ciclofosfamida, rituximab
    • Anticoagulación a largo plazo si hay trombosis: warfarina, heparina de bajo peso molecular
  • Poliarteritis nodosa:
    • Metotrexato, un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad
    • Terapia inmunosupresora (ciclofosfamida, azatioprina)
• Diálisis para enfermedad renal terminal por LES
• Trasplante de órganos:
  • Trasplante de pulmón para enfermedad pulmonar avanzada en neumonitis por hipersensibilidad
  • Trasplante renal para enfermedad renal terminal en LES