Púrpura Trombótica Trombocitopénica

Descripción General

Definición

La púrpura trombótica trombocitopénica es una microangiopatía trombótica causada por la deficiencia de ADAMTS-13, una proteasa que escinde el FVW.

Epidemiología

• Incidencia anual: 3 casos por millón en Estados Unidos (rara)
• La proporción mujer/hombre es de 2:1.
• Más común en afroamericanos
• Afecta predominantemente a los adultos:
  • Edad media: 41 años
  • Rango de edad: 9–78 años

Etiología

• Deficiencia de la metaloproteinasa activa ADAMTS-13 (< 10% de actividad)
• Congénita/hereditaria (rara):
  • También conocido como síndrome de Upshaw-Schulman
  • Condición autosómica recesiva (> 200 mutaciones patogénicas)
  • Es más probable que la PTT en niños sea hereditaria.
  • Puede manifestarse por 1era vez en mujeres jóvenes durante el embarazo
• Adquirida:
  • Desarrollo de autoanticuerpos (inhibidores) contra ADAMTS-13
  • 30 veces más común que la PTT hereditaria
  • Condiciones predisponentes:
    • Cáncer
    • Embarazo
    • Trasplante de médula ósea
    • VIH
    • Medicamentos (aciclovir, antiagregantes plaquetarios (clopidogrel), quinina, anticonceptivos orales, quimioterápicos)

Fisiopatología

• ADAMTS-13 es una proteasa que escinde grandes multímeros del FVW.
• La acumulación de grandes multímeros provoca la activación de la agregación plaquetaria.
• La activación y el reclutamiento de cantidades excesivas de plaquetas provocarán trombocitopenia.
• El exceso de multímeros circulantes del FVW favorece la adhesión de plaquetas al endotelio.
• La agregación de las plaquetas conduce a trombosis y al estrechamiento del vaso.
• Estrechamiento de los vasos → fragmentación de los eritrocitos (esquistocitos)
• Los eritrocitos fragmentados son eliminados por el bazo (hemólisis).

Presentación Clínica

PTT adquirida

La clásica pentada de PTT:

• Solo está presente en < 5% de los pacientes
• Una pentada completa suele indicar una enfermedad tardía, no tratada y con alta mortalidad.
• Los hallazgos incluyen:
  • Anemia hemolítica microangiopática
  • Trombocitopenia
  • Fiebre
  • Insuficiencia renal aguda
  • Síntomas neurológicos graves

Manifestaciones sistémicas-orgánicas:

• Sangrado:
  • Hematomas de fácil aparición
  • Púrpura, petequias
  • Las hemorragias importantes son raras.
• Síntomas gastrointestinales:
  • Dolor abdominal
  • Diarrea
  • Náuseas
  • Vómitos
• Hallazgos neurológicos menores:
  • Cefalea
  • Confusión
  • Mareo
  • Alteraciones visuales
• Hallazgos neurológicos mayores:
  • Coma
  • Accidente cerebrovascular
  • Convulsiones
  • Anomalías focales transitorias (alteración del habla, debilidad/entumecimiento)
• Afectación renal:
  • Insuficiencia renal, edema
  • La insuficiencia renal aguda anúrica es rara.
• Síntomas cardíacos:
  • Arritmia
  • Insuficiencia cardíaca
  • Infarto de miocardio (IM)
  • Muerte súbita cardíaca
• Constitucional:
  • Fiebre (rara)
  • Debilidad
  • No todos los pacientes están en estado crítico (algunos presentan quejas vagas).

PTT congénita

A diferencia de la PTT adquirida, la PTT congénita no se presenta con episodios agudos.

Los síntomas suelen ser leves, vagos y continuos:

• Letargo
• Cefalea
• Pérdida de concentración
• Molestias abdominales

Las exacerbaciones graves y potencialmente mortales son más probables durante 2 períodos de la vida:

• Neonatal:
  • Lo más crítico son los primeros días de vida.
  • Hemólisis severa
  • Hiperbilirrubinemia
  • Puede presentar posteriormente una trombocitopenia intermitente
  • Puede permanecer asintomática hasta la edad adulta
• Embarazo:
  • Preeclampsia severa antes de las 20 semanas de gestación
  • Trombocitopenia
  • Hemólisis
  • Síntomas neurológicos transitorios
  • Lesión renal aguda
  • Muerte fetal

Diagnóstico

Antecedentes

• Hemorragia o hematomas de fácil aparición
• Dolor/malestar abdominal
• Fatiga, cefalea, letargo
• Deterioros neurológicos transitorios
• Trastornos del sistema inmunitario/malignidades
• Antecedentes familiares de trastornos hemorrágicos

Examen físico

• Puede no ser revelador
• Piel: petequias, púrpura, hematomas
• Edema generalizado (insuficiencia renal)
• Anomalías neurológicas focales
• Estado mental anormal

Estudios de laboratorio

• Hemograma
  • Trombocitopenia (plaquetas < 50 X10⁹/L)
  • ↓ Hemoglobina (< 10 g/dL; hemólisis)
• Estudios de coagulación:
  • Aumento del tiempo de sangrado
  • Tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activada, índice internacional normalizado y fibrinógeno normales
• Función renal:
  • ↑ Creatinina
  • ↑ Nitrógeno de urea (BUN, por sus siglas en inglés)
• Pruebas de función hepática:
  • ↑ Bilirrubina no conjugada
  • ↓ Haptoglobina
  • ↑ Lactato deshidrogenasa (LDH)
• Ensayos de actividad de ADAMTS-13:
  • < 10% de actividad
  • > 60% de actividad suele descartar el diagnóstico de PTT.
  • Se pueden medir los niveles de inhibidores.
  • Si no se detectan inhibidores, pruebas genéticas para la PTT hereditaria
• Frotis de sangre:
  • Eritrocitos fragmentados (esquistocitos)
  • Trombocitopenia

Imagenología

• Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) del cerebro
• Indicado para síntomas neurológicos
• Descartar accidente cerebrovascular isquémico/hemorrágico.

Puntuación de PLASMIC

La puntuación PLASMIC predice la probabilidad de PTT en presencia de esquistocitos en el frotis de sangre.

Criterios PLASMIC (1 punto por cada uno):

• Recuento de plaquetas < 30 000/μL
• Hemólisis (definida por un recuento de reticulocitos > 2,5%, haptoglobina indetectable o bilirrubina indirecta > 2 mg/dL)
• No hay cáncer activo
• No hay trasplante de órganos sólidos ni de células madre
• Volumen corpuscular medio (VCM) < 90 fL
• Índice internacional normalizado (INR) < 1,5
• Creatinina < 2,0 mg/dL

Puntuación:

• 0–4 puntos: baja probabilidad de PTT
• 5 puntos: probabilidad intermedia de PTT
• 6–7 puntos: alta probabilidad de PTT

Tratamiento

• El episodio/exacerbación de PTT debe tratarse de forma urgente.
• Casi siempre es mortal si no se trata con prontitud
• Con un tratamiento adecuado, la supervivencia es > 90%.
• El pilar del tratamiento es el intercambio de plasma:
  • Repone el ADAMTS-13 funcional
  • Elimina los anticuerpos ofensivos
  • Se realiza diariamente hasta la recuperación
• Infusión de plasma (medida provisional si no hay intercambio de plasma disponible)
• Terapias adicionales:
  • Esteroides
  • Rituximab
  • Caplacizumab (anticuerpo anti-FVW)
  • Transfusión de plaquetas para la trombocitopenia

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome urémico hemolítico: una enfermedad que afecta principalmente a los niños o a los ancianos. La toxina Shiga provoca trombocitopenia grave, anemia hemolítica y la consiguiente lesión renal. Los pacientes suelen tener un pródromo gastrointestinal antes de desarrollar trombocitopenia y anemia. El síndrome urémico hemolítico tiene síntomas muy similares a la PTT; la diferencia es el pródromo gastrointestinal y el tratamiento (principalmente de soporte).
• Púrpura trombocitopénica inmunomediada (anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica idiopática): enfermedad que se desarrolla de forma secundaria a la destrucción inmunomediada de las plaquetas que da lugar a una trombocitopenia. Los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) marcan las plaquetas, que son luego eliminadas por el bazo. La púrpura trombocitopénica inmunomediada es un diagnóstico de exclusión y se trata con esteroides e inmunoglobulina intravenosa.
• Enfermedad de Von Willebrand (EVW): el trastorno hemorrágico hereditario más común, la EVW está causada por una anomalía del FVW. Los hematomas y las hemorragias mucocutáneas son manifestaciones comunes. La mayoría de los individuos con EVW tienen un hemograma normal, y muchos tienen estudios de coagulación normales. Sin embargo, algunos individuos tienen un tiempo parcial de tromboplastina activada prolongado. El tratamiento suele ser con desmopresina.
• Coagulación intravascular diseminada (CID): complicación de muchas enfermedades, la CID es un desequilibrio entre procoagulantes y anticoagulantes. Hay un consumo excesivo de plaquetas, factores de coagulación y fibrinógeno debido a la formación de trombos. La presentación incluye signos y síntomas de trombocitopenia. La enfermedad tiene una alta morbilidad y mortalidad y requiere una atención urgente, que implica la transfusión de productos sanguíneos y el tratamiento del proceso subyacente.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: vasculitis autoinmune de pequeño vaso que se presenta típicamente como una tétrada de dolor abdominal, hematuria, artritis y erupción purpúrica. El diagnóstico suele establecerse clínicamente y el tratamiento es principalmente de soporte, centrándose en los síntomas.
• Infecciones y medicamentos: muchas infecciones y medicamentos pueden causar trombocitopenia por varios mecanismos no inmunitarios. Algunos ejemplos son la supresión de la médula ósea, el hiperesplenismo y el consumo de plaquetas.