Polienos

Polienos

Los polienos son una clase de agentes fungicidas, nistatina y anfotericina B son los dos medicamentos de mayor uso actual. Ambos medicamentos ejercen sus efectos uniéndose al ergosterol (un componente crítico de las membranas de las células fúngicas) y creando poros en la membrana, lo que conduce a la fuga de componentes intracelulares y, en última instancia, a la lisis celular. Tanto la nistatina como la anfotericina B tienen un amplio espectro de actividad antifúngica, poca o ninguna absorción oral y toxicidad significativa (especialmente nefrotoxicidad) cuando se utilizan por vía parenteral. La nistatina es demasiado tóxica para administrarla por vía intravenosa; por lo tanto, solo se emplea para tratar infecciones fúngicas de la piel, las membranas mucosas y la luz gastrointestinal. La anfotericina B se administra por vía intravenosa, intratecal o intraperitoneal, o mediante aerosoles para tratar infecciones fúngicas graves y potencialmente mortales. La resistencia secundaria a la nistatina y la anfotericina B es rara pero emergente.

Última actualización: Abr 24, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Clasificación

Estructura Química y Farmacodinamia

Farmacocinética

Indicaciones

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Mecanismos de Resistencia

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

Referencias

Clasificación

Los polienos son una de las clases originales de medicamentos antimicóticos. Hay dos polienos primarios que se utilizan actualmente:

Nistatina:
- Solo uso tópico (piel, membranas mucosas y luz gastrointestinal)
- Demasiado tóxico para uso parenteral.
Anfotericina B:
- Varias vías de administración no orales, incluida la vía intravenosa.
- Altamente efectivo, pero toxicidad significativa en comparación con otros agentes antifúngicos
- Disponible como 2 formulaciones primarias:
  - Anfotericina B liposomal (más comúnmente utilizada debido a una mejor tolerabilidad)
  - Anfotericina B desoxicolato

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Polyenes – Antifungals

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

La nistatina y la anfotericina B tienen estructuras químicas muy similares, que incluyen:

Un gran anillo de lactona
Múltiples grupos hidroxilo (-OH) en un lado del anillo
Estructura de polietileno en el otro lado del anillo:
- Compuestos orgánicos poliinsaturados que contienen al menos 3 enlaces carbono-carbono dobles y simples alternados (conocidos como enlaces dobles conjugados)
- Contienen un grupo de micosaminas:
  - Sitio de unión para el ergosterol
  - La eliminación del grupo micosamina da como resultado la pérdida de propiedades antifúngicas.

Chemical structure of nystatin polyenes — Estructura química de la nistatina
Imagen: “Nystatin” por Hoffmeier K. Licencia: Dominio público

Chemical structure of amphotericin b polyenes — Estructura química de la nistatina
Imagen: “Nystatin” por Hoffmeier K. Licencia: Dominio público

Mecanismo de acción

Los polienos ejercen sus efectos al crear poros en la membrana celular fúngica al unirse al ergosterol; sin embargo, el mecanismo exacto de acción no está claro.

Ergosterol: un componente crítico de las membranas celulares fúngicas (el equivalente del colesterol en las membranas celulares humanas)
Los polienos se unen al ergosterol y crean poros artificiales en la célula, lo que da como resultado:
- Fuga de componentes intracelulares (incluidos H⁺, K⁺, Cl^– y Na⁺) → desestabiliza la célula → lisis y muerte celular
- ↑ Producción de radicales libres y daño oxidativo dentro de la célula
Considerado fungicida
Otros efectos de la anfotericina B (el mecanismo no se comprende completamente):
- Efectos inmunomoduladores: capacidad de alterar la transcripción de citocinas, quimiocinas y prostaglandinas → ↑ acción fagocítica
- Regula al alza los genes implicados en la angiogénesis
- Induce acumulación de óxido nítrico (o radicales libres)

Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Preparados de anfotericina B: desoxicolato versus liposomal

Desoxicolato de anfotericina B o anfotericina B convencional:
- Preparación convencional en la que la anfotericina B se encuentra en una suspensión coloidal
- Alta toxicidad: la anfotericina puede unirse al colesterol de los mamíferos y crear poros similares en las células de los humanos.
Formulaciones con base lipídica (anfotericina B liposomal o anfotericina B complejo lipídico):
- Desarrollado para reducir la toxicidad.
- Preparación de anfotericina B liposomal:
  - Empaquetado dentro de vehículos de administración de medicamentos de lípidos
  - Se une a los lípidos con una afinidad intermedia entre la del ergosterol fúngico y el colesterol humano
- Anfotericina B complejo lipídico:
  - Se hace un complejo de anfotericina B con 2 fosfolípidos
  - Conlleva un mayor riesgo de nefrotoxicidad en comparación con L-AMB
- Efectos:
  - Menor unión no específica a las membranas celulares humanas → ↓ toxicidad sin reducción de la eficacia
  - Se pueden administrar dosis mayores.
- Significativamente más caro que la anfotericina desoxicolato

Farmacocinética

Nistatina

La nistatina solo se usa por vía tópica y como suspensión oral (se administra con instrucciones de hacer buches y tragar).

Absorción:
- No se absorbe a través de las mucosas ni de la piel intacta
- Las suspensiones orales se absorben mal.
Excreción (solo suspensión oral): fecal, como medicamento sin cambios

Anfotericina B

Absorción: pobre absorción oral
- La anfotericina oral solo es eficaz en los hongos presentes en la luz del tracto gastrointestinal (ya no se usa para tratar estas infecciones).
- Se requiere la administración intravenosa para infecciones sistémicas.
Distribución:
- Unión a proteínas > 90 %, principalmente unida a lipoproteínas
- Ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos, incluyendo:
  - Líquidos pleural, peritoneal, pericárdico y sinovial
  - Hígado, bazo y bilis
  - Humor acuoso
- Sólo el 2% del medicamento en el suero llega al LCR. La terapia intratecal puede ser necesaria cuando se usa para tratar la meningitis fúngica.
- Atraviesa la placenta, pero se considera relativamente seguro en todos los trimestres del embarazo (categoría B: sin evidencia de riesgo en los estudios)
Metabolismo y excreción:
- No se han identificado metabolitos.
- La eliminación no está clara: solamente el 5% de una dosis administrada se contabiliza en la orina y la excreción fecal.
- Vida media: aproximadamente 15 días
- No se requieren ajustes de dosis en caso de insuficiencia hepática o renal

Indicaciones

Nistatina

La nistatina se usa para las especies de Cándida susceptibles que causan infecciones fúngicas en:

Piel
Membranas mucosas
Cavidad oral (suspensión oral administrada como «chasquido y tragado»)

Anfotericina B

Debido a su toxicidad y la disponibilidad de agentes menos tóxicos, la anfotericina B debe usarse solo para personas con infecciones fúngicas invasivas graves, potencialmente mortales, o aquellas que no pueden tolerar agentes alternativos.

Espectro de actividad:

La anfotericina B es activa contra:

La mayoría de las especies de Candida spp.
La mayoría de las especies de Aspergillus spp.
Meningitis criptocócica
Mucormicosis
Leishmania spp.
Micosis endémicas:
- Blastomicosis
- Histoplasmosis
- Coccidioidomicosis
- Esporotricosis
Hongos negros y marrones

Resistencia:

Organismos con resistencia intrínseca a la anfotericina B:

A. terreus
C. lusitaniae
Scedosporium spp
Algunas especies de Fusarium spp

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Nistatina

La nistatina tópica y oral tiene muy pocos efectos secundarios. La única contraindicación es una alergia conocida.

Tópico: dermatitis de contacto
Oral: náuseas, vómitos o diarrea (1%‒10% de las personas)
Contraindicación: hipersensibilidades

Anfotericina B

La terapia con anfotericina B a menudo está limitada por su toxicidad, especialmente por insuficiencia renal inducida por medicamentos. Los efectos secundarios se pueden dividir en reacciones inmediatas relacionadas con la infusión y efectos debido a la toxicidad acumulativa.

Toxicidad relacionada con la infusión:

Efectos casi universales durante la administración:
- Fiebre y escalofríos
- Mialgias y espasmos musculares
- Náuseas/vómitos
- Cefalea
- Hipotensión
Tratamiento:
- Pretratamiento:
  - Infusión de solución salina normal
  - Antipiréticos
  - Antihistamínicos
  - Con/sin corticoides
- Se puede administrar una dosis de prueba antes de comenzar la terapia para medir la gravedad de las reacciones y la tolerabilidad

Toxicidad acumulativa:

Nefrotoxicidad:
- Reacción clínicamente más significativa
- Se observa cierto grado de insuficiencia renal hasta en el 80% de las personas:
  - El desoxicolato es más tóxico que las preparaciones liposomales
  - La insuficiencia renal grave debida a la anfotericina B sola es poco frecuente
- El grado de azotemia es variable (típicamente se estabiliza durante la terapia)
- Tal vez:
  - Reversible, cuando por ↓ perfusión prerrenal
  - Permanente, cuando se debe a una lesión tubular renal
- Presentación:
  - Oliguria/anuria
  - Acidosis tubular renal
  - Hipopotasemia
  - Hipomagnesemia
  - Anemia: por ↓ producción de eritropoyetina
- Tratamiento:
  - Considerar ↓ dosis o cambiar de agente
  - Carga de sodio mediante infusión de solución salina normal administrada con anfotericina B
  - Es posible que se requiera diálisis
Toxicidad hepática:
- ↑ Transaminasas
- Hepatitis
- Insuficiencia hepática aguda (rara)
Toxicidad cardíaca:
- Insuficiencia cardíaca por toxicidad miocárdica directa
- Paro cardíaco
- Arritmias
Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia
Después de la terapia transtecal:
- Convulsiones
- La aracnoiditis química puede provocar graves secuelas neurológicas.

Contraindicaciones y Precauciones:

Hipersensibilidad (la única contraindicación absoluta)
Enfermedad renal crónica o uso concurrente con otros medicamentos nefrotóxicos

Mecanismos de Resistencia

La resistencia secundaria a la anfotericina B es rara pero emergente. Los principales mecanismos de resistencia incluyen:

↓ Contenido de ergosterol en la membrana celular a través de:
- Alteraciones en la vía de síntesis de ergosterol
- Uso de intermediarios de esteroles
Cambios en la estructura de la pared celular
La exposición de ciertas levaduras a concentraciones subinhibitorias de fluconazol puede inducir resistencia al estrés oxidativo, lo que lleva a cierta resistencia contra la anfotericina B

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

**Tabla: Comparación de medicamentos antimicóticos**
Clase del medicamento (ejemplos)	Mecanismo de acción	Relevancia clínica
Azoles (fluconazol, voriconazol)	Inhibe la producción de ergosterol (un componente crítico de la membrana celular fúngica) al bloquear la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa	Antifúngicos ampliamente utilizados con un espectro de actividad relativamente amplio Muchas interacciones de medicamento a medicamento debido a los efectos sobre el sistema CYP450 Hepatotoxicidad En general menos tóxico que la anfotericina B
Polienos (anfotericina B, nistatina)	Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica creando poros artificiales en la membrana → da como resultado la fuga de componentes celulares y conduce a la lisis celular (muerte)	Anfotericina B: Reservado para infecciones fúngicas potencialmente mortales Amplio espectro de actividad Relativamente ↑ toxicidad (especialmente nefrotoxicidad) Nistatina: Solo uso tópico: piel, membranas mucosas, luz GI
Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina)	Inhibe la β-glucano sintasa (la enzima que sintetiza el β-glucano y un componente estructural importante de la pared celular fúngica) → pared celular debilitada → lisis celular	Trata las infecciones por Candida y Aspergillus en pacientes críticos y neutropénicos Toxicidad mínima Interacciones mínimas de medicamento a medicamento
Griseofulvina	Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las células humanas sean resistentes a la invasión → con el tiempo, las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas reemplazan las viejas estructuras infectadas Inhibe el ensamblaje de microtúbulos en dermatofitos → inhibe la replicación de células fúngicas	Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas. Solo medicación oral (no tópicamente activa) Afecta el sistema CYP450 (más interacciones de medicamento a medicamento) Reemplazado en gran medida por agentes más nuevos (e.g., terbinafina)
Terbinafina	Inhibe la enzima escualeno epoxidasa → bloquea la producción de epóxido de escualeno, que es un precursor del ergosterol y un componente crítico de la membrana celular	Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas. Agente de elección para la onicomicosis Toxicidad relativamente baja
Flucitosina	Un análogo de pirimidina con metabolitos: Compitiendo con el uracilo e interrumpiendo la síntesis de ARN Inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa → el hongo es incapaz de sintetizar o corregir el ADN	Siempre utilizado en combinación con otros agentes debido a: Efectos sinérgicos positivos ↑ Resistencia con monoterapia Principales indicaciones: meningitis criptocócica Cromoblastomicosis Toxicidad: mielosupresión

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Referencias

Sheppard, D., Lampiris, HW (2012). Antifungal Agents. En Katzung, BG, Masters, SB y Trevor, AJ (Eds.), Farmacología básica y clínica, 12.ª edición, págs. 849-853.
DibSheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal Agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 849‒853.
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Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 41, 158–174. Retrieved July 21, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_3
Noor, A. (2021). Amphotericin B. In StatPearls. Retrieved July 21, 2021 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/17480/
Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from:Amphotericin B lipid complex, https://www.uptodate.com/contents/amphotericin-b-lipid-complex-drug-information
Liposomal amphotericin B, https://www.uptodate.com/contents/liposomal-amphotericin-b-drug-information
- Amphotericin B deoxycholate (conventional), https://www.uptodate.com/contents/amphotericin-b-deoxycholate-conventional-drug-information
- Nystatin (oral), https://www.uptodate.com/contents/nystatin-oral-drug-information
- Nystatin (topical), https://www.uptodate.com/contents/nystatin-topical-drug-information
- Kauffman, C.A. (2021). Management of candidemia and invasive candidiasis in adults. In Baron, E.L. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-candidemia-and-invasive-candidiasis-in-adults
Cox, G.M., Perfect, J.R. (2020). Cryptococcus neoformans: Treatment of meningoencephalitis and disseminated infection in HIV seronegative patients. In Bogorodskaya, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cryptococcus-neoformans-treatment-of-meningoencephalitis-and-disseminated-infection-in-hiv-seronegative-patients
Cox, G.M. (2021). Mucormycosis (zygomycosis). In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mucormycosis-zygomycosis
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