Penicilinas

Química

Las penicilinas son miembros de la familia de medicamentos betalactámicos y consisten en:

• Un anillo betalactámico: un anillo de 4 miembros que contiene 2 carbonos (carbonos α y β), un nitrógeno y un grupo carbonilo (un carbono con doble enlace al oxígeno)
  • El grupo betalactámico del compuesto es responsable de la actividad antibacteriana.
  • Puede ser hidrolizado (i.e., descompuesto) por las betalactamasas, que son producidas por ciertas bacterias resistentes.
  • Si se rompe el anillo betalactámico, el medicamento pierde sus propiedades antibacterianas.
  • Todos los betalactámicos contienen un anillo betalactámico.
• Anillo de tiazolidina: un anillo de 5 miembros que contiene azufre y nitrógeno.
• Cadena lateral:
  • Unido al carbono α en el anillo betalactámico
  • Diferencia las penicilinas entre sí.
  • Responsable de su farmacocinética única y espectros de actividad.
  • Ciertas estructuras pueden inhibir estéricamente la hidrólisis del anillo betalactámico por las betalactamasas.
  • Ciertos compuestos pueden ser absorbidos más fácilmente por bacterias gramnegativas que otros.

Mecanismo de Acción y Resistencia

Todos los betalactámicos, incluidas las penicilinas, ejercen sus efectos al inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana.

Antecedentes: comprensión de las paredes celulares

• Las paredes celulares bacterianas contienen cadenas de peptidoglicano (capas grandes y gruesas en organismos grampositivos y capas relativamente más pequeñas/delgadas en organismos gramnegativos).
• Las cadenas de peptidoglicano están compuestas por:
  • Una columna vertebral de azúcar con 2 azúcares alternos:
    • Ácido N-acetilmurámico
    • Ácido N-acetilglucosamina
  • Cadenas laterales peptídicas cortas que se ramifican de los azúcares ácido N-acetilmurámico
• Los péptidos cortos forman puentes entrecruzados entre cadenas de peptidoglicano adyacentes y crean una estructura de red:
  • Los puentes entrecruzados son necesarios para la estructura del peptidoglucano (y, por lo tanto, de la pared celular).
  • Las proteínas de unión a penicilina son enzimas que crean estos puentes entrecruzados.

Mecanismo de acción

Todos los betalactámicos actúan inhibiendo irreversiblemente las proteínas de unión a penicilina → los antibióticos betalactámicos inhiben la síntesis de la pared celular

Actividad bactericida

Los betalactámicos, incluidas las penicilinas, ejercen un efecto bactericida (en lugar de bacteriostático).

• La pared celular bacteriana es necesaria para su supervivencia → si falta, se inicia la muerte celular
• Cuando las bacterias intentan replicarse, se desprenden de sus paredes celulares.
• Sin embargo, en presencia de penicilinas, las bacterias no pueden formar una nueva pared celular.
• Las bacterias no pueden dividirse de manera efectiva y la célula restante se autocataliza y muere.

Mecanismos de resistencia

Las bacterias utilizan 3 mecanismos principales para resistir las penicilinas:

• Resistencia a las betalactamasas (las penicilinas están inactivadas):
  • La betalactamasa es una enzima que escinde el anillo betalactámico e inactiva el antibiótico.
  • En el caso de la resistencia a la penicilina, las enzimas suelen denominarse penicilinasas.
  • Puede ser producido por organismos grampositivos y gramnegativos
  • Generalmente secretado
  • Puede secretarse solo en presencia de un antibiótico betalactámico.
  • Tipo de resistencia más común.
  • La mayoría de los bacilos gramnegativos poseen un gen de betalactamasa.
• Resistencia mediada por la proteína de unión a penicilina (↓ unión de penicilina a la proteína de unión a penicilina):
  • Mutaciones en proteína de unión a penicilina → ↓ afinidad de las penicilinas por la proteína de unión a penicilina
  • A pesar de las mutaciones, la proteína de unión a penicilina aún pueden producir una pared celular.
• Resistencia mediada por porinas (↓ captación de penicilina):
  • Las penicilinas ingresan a las bacterias a través de canales llamados porinas en las paredes celulares.
  • Las bacterias pueden ↓ producción de porinas → ↓ niveles de antibióticos dentro de la célula → resistencia a los antibióticos
  • Mecanismo común de resistencia en Pseudomonas aeruginosa

Medicamentos resistentes a la penicilinasa

• Algunos medicamentos pueden ayudar a superar la penicilinasa al actuar como inhibidores de la penicilinasa.
• Los medicamentos resistentes a la penicilinasa a menudo se combinan con penicilinas sensibles a la penicilinasa para mejorar la actividad.
• Los inhibidores de la penicilinasa incluyen:
  • Ácido clavulanico
  • Sulbactam
  • Tazobactam

Clasificación

Las penicilinas se pueden clasificar en penicilinas naturales, penicilinas antiestafilocócicas y penicilinas de amplio espectro. Las penicilinas también se pueden clasificar como compuestos sensibles a la penicilinasa o resistentes a la penicilinasa.

Penicilinas sensibles a la penicilinasa

• Penicilinas naturales (sustancias químicas que se producen naturalmente):
  • Penicilina G
  • Penicilina V
• Penicilinas de amplio espectro (mucho mejor actividad contra bacilos gram-negativos):
  • 2da generación (aminopenicilinas):
    • Ampicilina (intravenosa/oral)
    • Amoxicilina (oral)
  • Los medicamentos de 3ra generación (carbenicilina y ticarcilina) no están disponibles en los EE.UU.
  • 4ta generación (también conocidas como penicilinas antipseudomonas):
    • Piperacilina
    • Mezlocilina

Penicilinas resistentes a la penicilinasa

Las penicilinas resistentes a la penicilinasa tienen un gran grupo R junto al anillo betalactámico, lo que impide la degradación de los medicamentos por la penicilinasa. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa son eficaces contra los estafilococos sensibles a la meticilina; por lo tanto, se les conoce comúnmente como penicilinas antiestafilocócicas.

• Dicloxacilina
• Cloxacilina
• Oxacilina
• Nafcilina
• Meticilina (rara vez se usa debido a la resistencia y el riesgo de nefritis intersticial)

Combinaciones de inhibidores de penicilina-penicilinasa

• Ampicilina-sulbactam (Unasyn)
• Amoxicilina-clavulanato (Augmentin)
• Piperacilina-tazobactam (Zosyn)

Farmacocinética

Distribución

• Todas las penicilinas se distribuyen en:
  • Cavidad pleural/pulmones
  • líquido pericárdico
  • Líquido peritoneal/ascitis
  • Líquido sinovial
  • Orina
  • Bilis (especialmente mezlocilina)
• Mala penetración a través de la barrera hematoencefálica (excepción: durante la inflamación en la meningitis)

Enlace proteico

• Varía según el medicamento.
• Penicilinas resistentes a la penicilinasa (nafcilina, oxacilina, cloxacilina): > 90% se une a proteínas.
• Penicilina V: > 80% se une a proteínas.
• Amoxicilina, ampicilina y piperacilina: 15%–20% se une a proteínas.

Media vida

• Relativamente corto para todas las penicilinas (generalmente < 1 hora)
• Los agentes parenterales normalmente se administran cada 4 horas.
• Excepción: la piperacilina tiene una vida media más larga cuando se administra en dosis más altas.

Metabolismo

• Las penicilinas resistentes a la penicilinasa (nafcilina, oxacilina, cloxacilina) sufren metabolismo hepático.
• La mayoría de los demás no se metabolizan extensamente.

Excreción

• La mayoría se excreta principalmente en la orina:
  • La mayoría se excreta sin cambios.
  • La ampicilina y la piperacilina requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
• Algunos se excretan principalmente en la bilis o las heces, incluidos:
  • Penicilinas resistentes a la penicilinasa (nafcilina, oxacilina y cloxacilina)
  • Mezlocilina

Indicaciones

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Los efectos más comunes están relacionados con reacciones alérgicas.

• Reacciones alérgicas mediadas por IgE:
  • Se presenta con:
    • Prurito
    • Urticaria
    • Angioedema
    • Hipotensión
    • Anafilaxia.
  • Los síntomas generalmente aparecen dentro de las 4 horas posteriores a la administración (a menudo en minutos).
• Enfermedad del suero:
  • Una reacción alérgica tardía debida a inmunocomplejos circulantes
  • Caracterizado por:
    • Fiebre
    • Urticaria
    • Adenopatía
    • Artritis
    • Glomerulonefritis (ocasionalmente)
• Reacciones dermatológicas:
  • Erupción morbiliforme: erupción maculopapular debida a una reacción de hipersensibilidad
  • Eritema multiforme: lesiones en diana que se desarrollan con un inicio agudo
  • Síndrome de Stevens-Johnson: una afección cutánea descamativa que afecta a las superficies mucosas
• Reacciones neurológicas:
  • Encefalopatía
  • Neurotoxicidad por penicilina:
    • Disminución del nivel de conciencia (e.g., somnolencia, coma)
    • Hiperreflexia generalizada
    • Mioclono
    • Convulsiones
• Reacciones gastrointestinales y hepáticas:
  • Diarrea (especialmente con ampicilina y amoxicilina)
  • Colitis por Clostridioides difficile
  • Supresión de la flora intestinal que conduce a la deficiencia de vitamina K
  • Hepatitis por hipersensibilidad (especialmente con oxacilina y nafcilina)
• Reacciones renales:
  • Glomerulonefritis (que ocurre en asociación con reacciones alérgicas)
  • Nefritis intersticial alérgica (especialmente con nafcilina y meticilina)
  • IRA (asociada al uso concomitante de piperacilina-tazobactam y vancomicina)
• Reacciones hematológicas:
  • Neutropenia debida a la destrucción inmunomediada de leucocitos polimorfonucleares
  • Anemia hemolítica
  • Trombocitopenia inmune, especialmente con ticarcilina
  • Supresión de la flora intestinal→ deficiencia de vitamina K → coagulopatía

Contraindicaciones

• Reacciones hipersensibles
• Reacciones cutáneas graves (e.g., síndrome de Stevens-Johnson)

Comparación de Cobertura y Clasificación de Antibióticos

Comparación basada en mecanismos de acción

Los antibióticos se pueden clasificar de varias maneras. Una forma es clasificarlos según su mecanismo de acción:

Comparación basada en cobertura

Diferentes antibióticos tienen diferentes grados de actividad contra diferentes bacterias. La siguiente tabla describe los antibióticos que son activos contra 3 clases importantes de bacterias, que incluyen cocos grampositivos, bacilos gramnegativos y anaerobios.