Otros Medicamentos Antirresortivos

Los medicamentos antirresortivos son utilizados para tratar la osteoporosis. Los bifosfonatos se utilizan generalmente como terapia de primera línea, pero hay otras opciones disponibles para las personas en quienes fracasan o no pueden tolerar la terapia. Las clases de estos medicamentos incluyen la terapia hormonal exógena (teriparatida, calcitonina, estrógeno y vitamina D), moduladores selectivos del receptor de estrógenos e inhibidores del ligando de receptor activador para el factor nuclear κ B (RANKL, por sus siglas en inglés). La mayoría de estos medicamentos inhiben la actividad de los osteoclastos para disminuir la resorción ósea. Una excepción notable es la teriparatida, que estimula la actividad de los osteoblastos para promover la formación de hueso. Los efectos secundarios varían mucho entre las clases de medicamentos.

Última actualización: Feb 14, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Hormonas

Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógenos

Inhibidores del RANKL

Comparación de las Clases de Medicamentos Antirresortivos

Referencias

Descripción General

La osteoporosis es un trastorno esquelético causado por el deterioro del tejido óseo, que conduce a la fragilidad de los huesos. Los medicamentos antirresortivos se utilizan comúnmente en el tratamiento de la osteoporosis para prevenir la progresión de la enfermedad.

Patogénesis de la osteoporosis

Multifactorial
Generalmente, es causada por un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso.
Si la resorción ósea > la formación de hueso, puede producirse osteoporosis.
Papel de la deficiencia de estrógenos:
- ↑ Número de osteoclastos
- ↓ Número de osteoblastos
- ↑ Citocinas críticas para el reclutamiento de osteoclastos:
  - Interleucina-1 (IL-1)
  - Interleucina-6 (IL-6)
  - Factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) -α
  - RANKL
- ↓ Osteoprotegerina (OPG):
  - Liberada por preosteoblastos
  - Normalmente, se une al RANKL y actúa como supresor endógeno de la función de los osteoclastos.

Medicamentos antirresortivos

Los bifosfonatos se utilizan como terapia de 1ra línea.
Otros medicamentos antirresortivos incluyen:
- Hormonas:
  - Hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés)
  - Calcitonina
  - Vitamina D
  - Estrógeno
- Moduladores selectivos del receptor de estrógenos
- Inhibidores del RANKL

Mecanismos de acción de las diversas terapias para la osteoporosis
OPG: osteoprotegerina
MCSF: factor estimulante de colonias de macrófagos
Imagen por Lecturio.

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Osteoporosis: Treatment and Management

Hormonas

Medicamentos de esta clase

Teriparatida
Calcitonina

Farmacodinamia

Teriparatida:

Hormona PTH recombinante → se une a los receptores PTH tipo 1
Mecanismo de acción:
- ↑ Absorción de calcio en los intestinos y en los riñones (reabsorción)
- ↑ Número y supervivencia de osteoblastos → ↑ función de osteoblastos → formación de hueso
- ↑ Expresión del RANKL → ↑ formación y función de los osteoclastos → resorción ósea
El efecto de la PTH depende del patrón de dosificación:
- Intermitente, dosis baja: efecto anabólico (formación de hueso > resorción)
- Exposición continua: efecto catabólico (resorción ósea> formación)
- El razonamiento subyacente no está del todo claro.
Efecto fisiológico:
- ↑ Densidad mineral ósea
- ↑ Fuerza ósea

Calcitonina:

Normalmente, es producida por las células C en la glándula tiroides.
Calcitonina exógena:
- Más comúnmente del salmón
- Más potente que la calcitonina humana:
  - ↑ Afinidad por los receptores de calcitonina
  - Menor tasa de aclaramiento
Mecanismo de acción:
- ↓ Reabsorción de calcio y fosfato en el riñón.
- Se opone a la acción de la PTH
- Inhibe la actividad de los osteoclastos → ↓ resorción ósea
- Permite un ↑ neto en la mineralización ósea (indirectamente)
Efecto fisiológico: ↑ densidad ósea

Farmacocinética

Teriparatida:

Absorción: ↑ biodisponibilidad cuando se administra por vía subcutánea.
Metabolismo: hepático a través de proteólisis.
Excreción: orina

Calcitonina:

Absorción:
- Rápida
- Presentaciones:
  - Subcutánea
  - Intramuscular
  - Intranasal
Metabolismo:
- Degradada en:
  - Riñones (principalmente)
  - Sangre
  - Tejidos
- Metabolitos inactivos
Excreción: orina

Indicaciones

La teriparatida se usa para el tratamiento de la osteoporosis.
- Para hombres y mujeres posmenopáusicas que:
  - Tienen una enfermedad grave
  - Tienen ↑ riesgo de fractura
  - No pueden tolerar la terapia con bifosfonatos.
  - Fallan otras terapias
- No es una terapia de primera línea debido a:
  - ↑ Costo
  - Problemas de seguridad a largo plazo
- Se debe tener una ingesta adecuada de calcio y vitamina D
- Beneficio: ↓ riesgo de fracturas (notablemente, tanto de cadera como vertebrales)
Calcitonina:
- Osteoporosis:
  - Para mujeres posmenopáusicas (> 5 años después de la menopausia)
  - No es tan eficaz como otras terapias; por lo tanto, no es comúnmente usada
  - Beneficio: ↓ riesgo de fracturas vertebrales
- Hipercalcemia:
  - Conduce a una rápida ↓ de los niveles de calcio sérico
  - Terapia complementaria
- Enfermedad de Paget (si es intolerante o no responde a otras terapias)

Efectos secundarios

Teriparatida:

Cefalea
Náuseas
Hipercalcemia
Hipercalciuria
Empeoramiento de la calcifilaxis
Hipotensión
Taquicardia
Anafilaxia y angioedema
↑ Riesgo de osteosarcoma

Calcitonina:

Rinitis
Epistaxis
Enrojecimiento
Mareo
↑ Riesgo de cáncer
Hipocalcemia
Reacciones alérgicas:
- Broncoespasmo
- Anafilaxia
- Erupción

Contraindicaciones

Teriparatida:

Hiperparatiroidismo
Otras afecciones hipercalcémicas, que incluyen:
- Enfermedad granulomatosa crónica
- Hipercalcemia maligna
Personas con ↑ riesgo de osteosarcoma

Calcitonina:

Hipocalcemia
Se debe realizar una prueba cutánea en personas que puedan tener hipersensibilidad.

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Hormonal Regulators: PTH and Vitamin D – Bone and Calcium Medications

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Hormonal Regulators: Calcitonin, Estrogen and Glucocorticoids – Bone and Calcium Medications

Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógenos

Medicamentos de esta clase

Raloxifeno
Tamoxifeno (no se usa generalmente para el tratamiento de la osteoporosis)

Farmacodinamia

Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos se unen selectivamente a los receptores de estrógeno.
El raloxifeno puede actuar como agonista o antagonista de estrógenos (según el tejido):
- Agonista:
  - Hueso
  - Hígado
  - Sistema cardiovascular
- Antagonista:
  - Mamas
  - Útero
En el hueso:
- ↓ Actividad de osteoclastos
- ↓ Número de osteoclastos
- ↓ IL-6 y TNF-α
- Efecto fisiológico:
  - ↓ Resorción ósea
  - ↑ Densidad ósea

Farmacocinética

La farmacocinética del raloxifeno es la siguiente:

Absorción:
- Oral
- Rápida
Distribución:
- Altamente unido a la albúmina
- No se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés)
Metabolismo:
- Metabolismo de 1er paso en el hígado
- Sufre glucuronidación
Excreción: principalmente en las heces.

Indicaciones

Tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas:
- Se prefiere el raloxifeno al tamoxifeno.
- Puede ser elegido para mujeres con:
  - ↑ Riesgo de cáncer de mama
  - Intolerancia a los bifosfonatos
- ↓ Riesgo de fracturas vertebrales
- No es eficaz en mujeres premenopáusicas.
Tratamiento del cáncer de mama y reducción del riesgo (especialmente para el tamoxifeno)

Efectos secundarios

Los siguientes efectos secundarios están asociados con el uso de raloxifeno:

Sofocamientos
Calambres en las piernas
Artralgia
Edema periférico
↑ Riesgo de eventos tromboembólicos:
- Trombosis venosa profunda
- Embolismo pulmonar
- Accidente cerebrovascular
- Trombosis de las venas retinianas

Contraindicaciones

Embarazo
Antecedentes de tromboembolismo

Inhibidores del RANKL

Medicamentos de esta clase

El denosumab es el único medicamento de la clase de medicamentos inhibidores del RANKL.

Farmacodinamia

Fisiología normal:
- RANKL (un miembro de la superfamilia TNF) regula la remodelación ósea.
- Los preosteoclastos expresan el receptor activador de los receptores del factor nuclear kappa-B (RANK, por sus siglas en inglés) → activados por RANKL → maduración en osteoclastos
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano → se une al RANKL → previene la unión al RANK
Imita el efecto de la OPG
Resulta en la ↓ la formación y función de los osteoclastos
- ↓ Resorción ósea
- ↑ Densidad ósea

Mecanismo de acción del denusomab — Mecanismo de acción del receptor activador del inhibidor del RANKL, denosumab:
El anticuerpo monoclonal se une al RANKL, evitando su unión al activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANK) en los preosteoclastos. Se inhibe la formación y función de los osteoclastos. Se debe tener en cuenta que la osteoprotegerina (OPG) tiene una función similar en el proceso de la regulación ósea.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Administrado como inyección subcutánea.
Vida media: 25‒28 días
Lo más probable es que se someta a una depuración del sistema reticuloendotelial.

Indicaciones

Tratamiento de la osteoporosis:
- Una opción para mujeres posmenopáusicas y para algunos grupos de hombres, incluidos aquellos con pérdida ósea debido a:
  - Glucocorticoides
  - Inhibidores de la aromatasa
  - Terapia de privación de andrógenos
- Se utilizan en individuos que:
  - No pueden tolerar los bifosfonatos.
  - Están en ↑ riesgo de fracturas
  - Tienen deterioro renal
- No son utilizados en:
  - Terapia de primera línea
  - Mujeres premenopáusicas
  - Prevención
Indicaciones relacionadas con malignidad:
- Metástasis óseas (para prevenir fracturas patológicas)
- Tumor óseo de células gigantes (para personas que no pueden someterse a una cirugía)
- Mieloma múltiple (para prevenir fracturas patológicas)
- Hipercalcemia maligna (refractaria a la terapia con bifosfonatos)

Efectos secundarios

↑ Riesgo de infecciones, incluyendo:
- Nasofaringitis
- Sinusitis
- Otitis
- Gastroenteritis
- Cistitis
Dolor musculoesquelético
Metabólicos:
- Hipercolesterolemia
- Hipofosfatemia
- Hipocalcemia (particularmente en la enfermedad renal crónica)
Hueso:
- Osteonecrosis de la mandíbula.
- Fractura atípica de fémur
- ↑ Riesgo de fractura vertebral tras la interrupción

Contraindicaciones

Embarazo
Hipocalcemia

Interacciones medicamentosas

Calcimiméticos: ↑ riesgo de hipocalcemia
Inmunosupresores: ↑ riesgo de infección grave

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Biological Agents: RANKL Inhibitors – Bone and Calcium Medications

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Comparación de las Clases de Medicamentos Antirresortivos

La siguiente tabla compara los mecanismos de acción y los efectos secundarios de las clases de medicamentos utilizados para controlar y/o prevenir la osteoporosis:

**Tabla: Comparación de las clases de medicamentos antirresortivos**
Clase del medicamento		Mecanismo de acción	Efectos secundarios
Bifosfonatos		Se unen a los cristales de hidroxiapatita en la matriz ósea. Fagocitados por osteoclastos Desprendimiento de osteoclastos o apoptosis ↓ Resorción ósea	Hipocalcemia Hipofosfatemia Esofagitis Necrosis avascular Osteonecrosis de la mandíbula.
Hormonas	Teriparatida	Hormona PTH recombinante ↑ Absorción de calcio ↑ Función de osteoblastos → formación de hueso Dosificación baja intermitente: formación de hueso > resorción	Hipercalcemia Hipercalciuria ↑ Riesgo de osteosarcoma
	Calcitonina	↓ Reabsorción renal de calcio y fosfato Se opone a la acción de la PTH ↓ Actividad de osteoclastos	Rinitis Epistaxis ↑ Riesgo de cáncer Hipocalcemia Reacciones alérgicas
	Vitamina D₃ (colecalciferol)	Promueve la absorción de calcio y fosfato en los intestinos. Inhibe la liberación de PTH Estimula los osteoblastos Mejora la mineralización ósea.	Hipercalcemia Hiperfosfatemia
	Estrógeno	Bloquea la síntesis y los efectos de las interleucinas. Induce la apoptosis de los osteoclastos ↑ Expresión de OPG Previene la formación y función de los osteoclastos	↑ Riesgo de cáncer de mama ↑ Riesgo de accidente cerebrovascular ↑ Riesgo de TEV
Moduladores selectivos del receptor de estrógenos		Agonista del receptor de estrógeno en el hueso ↓ Actividad de osteoclastos	Sofocamientos ↑ Riesgo de TEV
Inhibidores del RANKL		Evitan la unión del RANKL al RANK en los preosteoclastos Previenen la formación y función de los osteoclastos	↑ Riesgo de infección Hipocalcemia Osteonecrosis de la mandíbula. Fractura atípica de fémur

TEV: tromboembolismo venoso
OPG: osteoprotegerina
RANK: receptor activador del factor nuclear kappa-B
PTH: hormona paratiroidea

Referencias

Katzung, B., Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology 15e (15th ed.). McGraw-Hill Education.
Medical Students – Medscape. (2021, September 14). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
Quintanilla Rodriguez, B.S., Correa, R. (2021) Raloxifene. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544233/
Hildebrand, G.K., Kasi, A. (2020). Denosumab. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535388/
Junaid, Z., Patel, J. (2021) Cinacalcet. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557658/
Rosen, H.N. (2019). Selective estrogen receptor modulators for prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-for-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
Rosen, H.N. (2020). Denosumab for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/denosumab-for-osteoporosis
Rosen, C.J. (2021). Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein analog for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/parathyroid-hormone-parathyroid-hormone-related-protein-analog-for-osteoporosis
Rosen, H.N. (2020). Calcitonin in the prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/calcitonin-in-the-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
Caeiro Rey, J.R., et al. (2009). Raloxifene: Mechanism of action, effects on bone tissue, and applicability in clinical traumatology practice. The Open Orthopaedics Journal, vol. 3, pp. 14–21. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687107/

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