Osteogénesis Imperfecta

La osteogénesis imperfecta, o "enfermedad de los huesos frágiles", es un trastorno genético raro del tejido conectivo caracterizado por una grave fragilidad ósea. Aunque la osteogénesis imperfecta se considera una sola enfermedad, incluye más de 16 genotipos y fenotipos clínicos con diferente gravedad de los síntomas. De estos 16, los tipos I–IV son los más comunes. Debido a la rareza de la osteogénesis imperfecta, esta se considera una "enfermedad huérfana" en Estados Unidos. El diagnóstico se realiza clínicamente, a través de los antecedentes y el examen físico, y se confirma mediante hallazgos radiológicos y análisis de ADN. Aunque no existe una cura definitiva, el tratamiento es de soporte, generalmente con bifosfonatos, y se enfoca en reducir el dolor, disminuir la frecuencia de las fracturas, reducir la deformidad ósea y aumentar la deambulación. El pronóstico es variable, dependiendo del tipo de osteogénesis imperfecta.

Última actualización: Ene 6, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Diagnóstico Diferencial

Referencias

Descripción General

Definición

La osteogénesis imperfecta es un trastorno hereditario del tejido conectivo que se caracteriza por la alteración de la formación de los huesos y una grave fragilidad ósea.

Epidemiología

Causa genética más común de la osteoporosis
Incidencia:
- En general: 1 de cada 20 000 nacimientos
- Tipo I: 1 de cada 15 000 a 1 de cada 20 000 nacimientos
- Tipo II: 1 de cada 60 000 nacimientos
- Tipos III y IV: desconocida, muy baja
La distribución es similar a nivel mundial.
Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados.

Etiología

Mutaciones en los genes que codifican el colágeno tipo 1 (COL1A1 y COL1A2):
- 90% de los casos
- Clasificados como tipos I–IV
Otras mutaciones (10%):
- Defectos postraduccionales
- Defectos en el complejo de 3-prolil-hidroxilación
- Otras proteínas que intervienen en la formación y homeostasis del hueso

**Tabla: Principales mutaciones patológicas, modos de herencia y fenotipos de los tipos I–IV de osteogénesis imperfecta**
	Tipo I	Tipo II	Tipo III	Tipo IV
Gen mutado	COL1A1, COL1A2 (cadenas de colágeno tipo 1 alfa 1 y 2)	COL1A1, COL1A2 y CRTAP (proteína asociada al cartílago)	COL1A1, COL1A2	COL1A1, COL1A2
Modalidad de herencia	Autosómica dominante	Autosómica dominante y autosómica recesiva	Autosómica dominante	Autosómica dominante
Defecto	Mutaciones por desplazamiento del marco de lectura en las cadenas alfa 1 y 2 del colágeno tipo 1 que dan lugar a una disminución de las cantidades de colágeno normal	Formación alterada de la estructura de triple hélice del colágeno, lo que lleva a que el colágeno normal sea escaso o nulo	Mutaciones que causan defectos estructurales de las proteínas que conducen a una patología grave	Mutaciones que causan defectos estructurales de las proteínas que conducen a una patología mínima o leve

Fisiopatología

Mutaciones en las cadenas alfa 1 o alfa 2 del colágeno tipo 1:
- Disminución de la cantidad de colágeno tipo 1 (tipo I)
- Interrupción de la triple hélice del colágeno tipo 1 (tipo II)
- Defectos de la proteína estructural del colágeno tipo 1 (tipo III y IV)
Aumento de las cantidades de colágeno de tipo III y IV en el tejido óseo
Aumento de la actividad de los osteoclastos y diferenciación anormal de los osteoblastos
Mala deposición de cristales de hidroxiapatita e hipermineralización ósea paradójica
Crecimiento óseo globalmente anormal: disminución de las trabéculas óseas y del grosor cortical
Fracturas con movimiento normal y actividades de muy bajo impacto, con un proceso de curación normal

Presentación Clínica

Gravedad variable
El tipo II fallece in utero o en la infancia temprana.
Presente en grado variable en los tipos I, III y IV:
- Fracturas excesivas o atípicas
- Baja estatura
- Escoliosis
- Deformidades craneales basilares (pueden provocar la compresión de nervios)
- Escleróticas azules
- Pérdida de la audición
- Dentinogénesis imperfecta (dientes opalescentes)
- Aumento de la laxitud de los ligamentos
- Huesos de Wormian (huesos pequeños cerca de las suturas craneales)
- Equimosis de fácil aparición

**Tabla: Clasificación de la osteogénesis imperfecta (formas I–IV) según el patrón de herencia y el aspecto clínico**
	Tipo I	Tipo II	Tipo III	Tipo IV
Descripción	No deformante con esclerótica azul	Letal desde el punto de vista perinatal	Deformación progresiva	Variable con escleróticas normales
Gravedad	Leve	Letal en el período perinatal	Severa	De leve a moderada
Fracturas	< 100	> 100	> 100	> 100
Deformación ósea	Inusual	Severa	Moderada a severa	De leve a moderada
Estatura	Normal a ligeramente reducida	Muy reducida	Reducida	Variable
Dentogénesis imperfecta	Variable	Común	Común	Variable
Color de las escleróticas	Azul	Azul oscuro	Azul	Normal a gris
Pérdida de la audición	Presente en aproximadamente el 50%	—	Frecuente	Variable

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Diagnóstico

Antecedentes

Antecedentes de fracturas:
- Fracturas múltiples y recurrentes durante actividades de muy bajo impacto (e.g., cambio de pañales)
- Fracturas óseas específicas:
  - De la apófisis del olécranon
  - Transversa del húmero
  - Diafisaria del húmero
- Fracturas antes o durante el parto
Antecedentes de síntomas extraesqueléticos:
- Pérdida de la audición
- Equimosis de fácil aparición
Antecedentes familiares de la enfermedad o hallazgos que sugieran una enfermedad no diagnosticada en los familiares:
- Antecedentes familiares de múltiples fracturas
- Antecedentes familiares de síntomas extraesqueléticos:
  - Pérdida de la audición
  - Dentinogénesis imperfecta
- La falta de antecedentes familiares no descarta la enfermedad.
Antecedentes de maltrato infantil: importante descartar en casos de fracturas

Examen físico

Hallazgos esqueléticos:
- Dentinogénesis imperfecta: dientes translúcidos con coloración ámbar, azul o gris
- Genu varo (piernas arqueadas): inclinación hacia afuera de las rodillas
- Escoliosis
- Articulaciones laxas
- Deformación de las extremidades (especialmente el arqueo del fémur)
Hallazgos extraesqueléticos:
- Hemorragia prolongada de las zonas lesionadas
- Equimosis de fácil aparición
- Esclerótica de color azul
- Problemas respiratorios/fatiga
- Hipoacusia que puede ser conductiva, neurosensorial o mixta (osificación deficiente del oído medio)
- Debilidad muscular
- Baja estatura (más frecuente en los casos graves)

Esclerótica de color azul asociada a la osteogénesis imperfecta
Imagen: “Blue sclera” por the Department of Medical Oncology, Ankara University School of Medicine, 06300 Ankara, Turkey. Licencia: CC BY 3.0.

Dentinogenesis imperfecta — Esclerótica de color azul asociada a la osteogénesis imperfecta
Imagen: “Blue sclera” por the Department of Medical Oncology, Ankara University School of Medicine, 06300 Ankara, Turkey. Licencia: CC BY 3.0.

Pruebas de laboratorio

Análisis de sangre:
- Generalmente normal
- La fosfatasa alcalina puede estar aumentada.
- ↓ Marcadores de formación ósea, ↑ marcadores de resorción ósea
Orina: puede haber hipercalciuria con función renal normal.
Biopsia:
- Colágeno: el cultivo de fibroblastos in vitro muestra una organización/estructura anormal.
- Histología ósea:
  - Muestra una estructura ósea desorganizada
  - Disminución del tamaño y del número de trabéculas óseas
  - Aumento de osteoblastos y osteoclastos
Estudios genéticos:
- No hay pruebas comerciales ampliamente disponibles
- Pruebas de ADN genómico para detectar mutaciones en COL1A1 y COL1A2
Pruebas prenatales:
- Muestra de vellosidades coriónicas
- Amniocentesis

Imagenología

Ultrasonido prenatal: evidencia de deformidades óseas
Hallazgos radiográficos sugestivos de osteogénesis imperfecta:
- Múltiple fracturas en diversos estados de curación
- Corticales óseas delgadas y metáfisis ensanchada
- Baja densidad ósea
- Fémures arqueados
- Huesos «wormianos»
- Vértebras de «bacalao»
- Espinillas de sable
- Coxa vara
- Cifoescoliosis
- Platispondilia

**Tabla: Hallazgos radiográficos de la osteogénesis imperfecta (tipos I–IV)**
	Tipo I	Tipo II	Tipo III	Tipo IV
Hallazgos radiográficos del cráneo	Huesos intrasuturales	Submineralización; zonas calcificadas	Huesos intrasuturales	Huesos intrasuturales (a veces)
Hallazgos radiográficos de la columna vertebral	Vértebras bicóncavas (adultos)	Cuerpos vertebrales ensanchados (platispondilia)	Vértebras bicóncavas; cifoescoliosis	Vértebras bicóncavas
Hallazgos radiográficos de las extremidades	Corticales finas	Fémures severamente deformados	Metáfisis acampanadas, arqueadas, corticales delgadas	Corticales finas
Otros hallazgos radiográficos	Osteopenia	Costillas pequeñas y en cuentas (patognomónico)	Costillas delgadas, osteoporosis severa	Protrusión del acetábulo en un subgrupo

Us osteogenesis imperfecta showing bowing of the femur — Ultrasonido prenatal para diagnosticar la osteogénesis imperfecta:
Este ultrasonido prenatal a las 22 semanas de gestación muestra la curvatura del fémur (las cruces muestran los extremos del fémur).
Imagen: “Prenatal ultrasound” por the Department of Bone and Osteogenesis Imperfecta, Kennedy Krieger Institution, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. Licencia: CC BY 2.5.

Radiograph showing osteogenesis imperfecta — Ultrasonido prenatal para diagnosticar la osteogénesis imperfecta:
Este ultrasonido prenatal a las 22 semanas de gestación muestra la curvatura del fémur (las cruces muestran los extremos del fémur).
Imagen: “Prenatal ultrasound” por the Department of Bone and Osteogenesis Imperfecta, Kennedy Krieger Institution, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. Licencia: CC BY 2.5.

Tratamiento

No existe una cura definitiva para la osteogénesis imperfecta.

Objetivos de la terapia

Reducir el dolor
Reducir las fracturas
Reducir la deformación ósea
Aumentar la deambulación/independencia

Modificaciones del estilo de vida

Carga de peso controlada
Ejercicios seguros para mejorar la fuerza muscular y ósea
Dieta rica en calcio y vitamina D
Evitar el alcohol y la cafeína
Los esteroides están contraindicados.
Evitar la inhalación activa o pasiva del humo del cigarrillo

Tratamiento de soporte

Yesos y férulas
Dispositivos ortopédicos
Fisioterapia
Implantación de placas en piernas o brazos
Examen dental
Auxiliares auditivos
Coronas para dientes frágiles
Dispositivos para ayudar a la movilidad (e.g., muletas, bastones, sillas de ruedas, andadores)
Oxígeno suplementario
Asesoramiento genético para los padres que se plantean futuros embarazos

Bifosfonatos (pamidronato)

Inhiben el recambio/resorción ósea
Se ha demostrado que reducen las tasas de fractura
El efecto a largo plazo sobre otros síntomas esqueléticos (escoliosis, deformidad) no está claro.

Tratamiento quirúrgico

Reparación de fracturas
Corrección de deformidades

Pronóstico

Limitación funcional severa y disminución de la calidad de vida
Los casos de tipo I pueden alcanzar una vida útil completa.
Los casos de tipo II mueren prenatalmente o en el 1er año de vida.
Los casos de tipo III y IV requieren dispositivos de ayuda para caminar, pero pueden alcanzar la capacidad de deambulación en el hogar y en la comunidad.

Diagnóstico Diferencial

Abuso infantil: definida por el gobierno de EE. UU. como «cualquier acto u omisión reciente por parte de un padre o cuidador, que tenga como resultado el fallecimiento, el daño físico o emocional grave, el abuso o explotación sexual, o un acto u omisión que presente un riesgo inminente de daño grave». Los niños víctimas de abusos físicos pueden presentar fracturas recurrentes y visitas a la sala de emergencias. Los signos antiguos y recientes de traumatismo infligido son más indicativos del diagnóstico de maltrato infantil.
Raquitismo: enfermedad del hueso en crecimiento causada por una mineralización ósea inadecuada debido a la deficiencia de vitamina D. El raquitismo se presenta con fracturas recurrentes, deformidades de las extremidades, aumento de la fosfatasa alcalina y anomalías dentales en algunos casos, pero no muestra pérdida de audición ni escleróticas azules.
Osteomalacia: afección de disminución de la densidad ósea en adultos que suele aparecer antes del desarrollo de la osteoporosis. La osteomalacia muestra fracturas y aumento de la fosfatasa alcalina, pero no hay pérdida de audición ni escleróticas azules.
Enfermedad ósea de Paget: trastorno caracterizado por aumento y remodelación anormal del tejido óseo que se presenta con fracturas, deformidad ósea, arqueamiento de los huesos largos, aumento de la fosfatasa alcalina y pérdida de audición conductiva. Sin embargo, el 20% de los casos son asintomáticos y el diagnóstico puede hacerse de forma incidental al investigar a estos pacientes por otra cosa.

Referencias

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Marini, J. C. (2020). Osteogenesis imperfecta. In R. M. Kliegman MD, J. W. St Geme MD, N. J. Blum MD, Shah, Samir S., MD, MSCE, Tasker, Robert C., MBBS, MD & Wilson, Karen M., MD, MPH (Eds.), Nelson textbook of pediatrics (pp. 3736-3740.e1). https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780323529501007215
Forlino, A., PhD., & Marini, J.C., Dr. (2016). Osteogenesis imperfecta. Lancet, The, 387(10028), 1657-1671. doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00728-X
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Forlino, A., Cabral, W. A., Barnes, A. M., & Marini, J. C. (2011). New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nature reviews. Endocrinology.
Moscote-Salazar, L. R., Koller, O., Valenzuela, S., Narvaez-Rojas, A., Satyarthee, G. D., Mo-Carrascal, J., & Maraby, J. (2018). Neurosurgical Implications of Osteogenesis Imperfecta in a Child after Fall: Case Illustration. Journal of pediatric neurosciences, 13(4), 459–461.
Dubowitz, H., & Lane, W. G. (2020). Abused and neglected children. In R. M. Kliegman MD et al., Nelson textbook of pediatrics (pp. 98-111.e1). https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B978032352950100016X
Greenbaum, L. A. (2020). Vitamin D deficiency (rickets) and excess. In R. M. Kliegman MD et al., Nelson textbook of pediatrics (pp. 375-385.e1). doi:http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-323-52950-1.00064-X. Retrieved from https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B978032352950100064X
Ralston, S. H. (2020). Paget disease of bone. In L. Goldman MD, & A. I. Schafer MD (Eds.), Goldman-Cecil medicine (pp. 1623-1626.e2). https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780323532662002332
Marini, J.C. (2004). Osteogenesis imperfecta: Comprehensive management. Adv Pediatr. 1988;35:391-426. PMID: 3055864.
Niyibizi, C., Wang, S., Mi, Z. et al. (2004). Gene therapy approaches for osteogenesis imperfecta. Gene Ther 11, 408–416. https://doi.org/10.1038/sj.gt.3302199
Steiner, R.D., Pepin, M.G., & Byers, P.H. (2005). Osteogenesis Imperfecta. Gene Reviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource.

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