Oligodendroglioma

Descripción General

Definición

Los oligodendrogliomas son tumores neuroepiteliales malignos que surgen de los precursores neuronales de las células gliales. Estas células tumorales parecen histológicamente similares a los oligodendrocitos, pero carecen de la capacidad mielinizante de los oligodendrocitos. Los oligodendrogliomas son un tipo de glioma:

• Los gliomas surgen de las células gliales, que son tejidos de soporte dentro del cerebro y de la médula espinal.
• Los oligodendrocitos son células gliales del SNC que producen mielina.
• Los astrocitomas y los ependimomas son los otros tumores de células gliales más comunes.

Clasificación de los tumores del sistema nervioso

Epidemiología

• Incidencia:
  • 3ra neoplasia cerebral primaria más frecuente (después del glioblastoma multiforme y del astrocitoma difuso de bajo grado)
  • Representa aproximadamente el 5% de los tumores primarios del SNC
  • 0,2 por cada 100 000 habitantes
  • Cada año se diagnostican aproximadamente 1 000 pacientes con oligodendrogliomas en Estados Unidos.
• Mediana de edad al momento del diagnóstico: 25–45 años
• Ligeramente más común en los hombres que en las mujeres

Fisiopatología

Fisiopatología

• Localización:
  • Suelen surgir en los hemisferios cerebrales (cortical o subcortical)
  • Raramente ocurren dentro del cerebelo, los ventrículos o la médula espinal
• Los efectos regionales en el parénquima cerebral incluyen:
  • Compresión
  • Invasión
  • Destrucción
• ↑ Presión intracraneal (PIC) probablemente debido a:
  • Efecto de masa del tumor
  • Edema en el tejido cerebral circundante
  • ↑ Volumen sanguíneo
  • ↑ Volumen de LCR/hidrocefalia
• Las alteraciones de las funciones normales del parénquima se deben a:
  • Hipoxia
  • Competencia por los nutrientes
  • Liberación de productos finales del metabolismo:
    • Radicales libres
    • Alteración de los electrolitos
    • Neurotransmisores
  • Liberación y reclutamiento de mediadores celulares (e.g., citoquinas)

Patogénesis

Los oligodendrogliomas son tumores definidos histológicamente por mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2 como codeleciones de los brazos cromosómicos 1p y 19q.

• Mutaciones en IDH1 (que se encuentra en el citosol) y/o IDH2 (que se encuentra en la mitocondria):
  • IDH:
    • Cataliza la descarboxilación oxidativa reversible de isocitrato → α-cetoglutarato (α-KG, por sus siglas en inglés) en el ciclo del ácido tricarboxílico.
    • Productor primario de NADPH en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro
    • También participa en la mitigación del daño oxidativo
  • Las mutaciones conducen a la producción y acumulación de 2-hidroxiglutarato (2-HG):
    • La 2-HG inhibe la función enzimática de la α-KG dependiente de dioxigenasas, que participan en la desmetilación del ADN.
    • ↑ El 2-HG provoca una desregulación epigenética → puede conducir al desarrollo de tumores
• Codeleciones de los brazos cromosómicos 1p y 19q:
  • Conduce a cambios epigenéticos y a la hipermetilación del genoma
  • Típicamente suele producirse por una translocación desequilibrada entre los cromosomas 1 y 19
• Otras mutaciones:
  • Mutaciones activadoras del promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, por sus siglas en inglés):
    • TERT es una subunidad catalítica de la telomerasa → las mutaciones activadoras permiten que las células tumorales se vuelvan «inmortales»
    • Un marcador de diagnóstico primario para el glioblastoma multiforme, aunque también puede estar presente en los oligodendrogliomas
  • Metilación (i.e., silenciamiento) del promotor de la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT): La MGMT es una enzima que participa en la reparación del ADN.

Clasificación

Los oligodendrogliomas son clasificados por la OMS según su histología y los tipos de mutaciones que albergan. (Los tumores de grado I se consideran benignos, por lo que, a diferencia de los astrocitomas, no existen oligodendrogliomas de grado I).

• Grado II de acuerdo a la OMS:
  • Oligodendroglioma, con mutación en IDH y codeleción en 1p/19q
  • Oligodendroglioma, no especificado
• Grado III de acuerdo a la OMS:
  • Oligodendroglioma anaplásico, con mutación en IDH y codeleción 1p/19q
  • Oligodendroglioma anaplásico, no especificado
• Los tumores no especificados se sometieron a pruebas genéticas que no fueron concluyentes o no se realizaron pruebas genéticas.
• Ya no se prefiere el diagnóstico de oligoastrocitoma, ya que los tumores con histología mixta deben clasificarse según su impronta molecular como astrocitomas u oligodendrogliomas. Si la codeleción en 1p/19q está ausente, el tumor suele clasificarse como astrocitoma.

Presentación Clínica

La mayoría de los signos y síntomas dependen de la localización exacta del tumor. Los oligodendrogliomas son de crecimiento lento y suelen ser asintomáticos durante años antes del diagnóstico. El síntoma de presentación clínica más frecuente es una convulsión.

• Convulsiones: pueden ser parciales o generalizadas
• Síntomas generales: síntomas que pueden aparecer con tumores en cualquier localización
  • Cefalea (normalmente por la mañana)
  • Náuseas y/o vómitos
  • Dificultades cognitivas:
    • Problemas de memoria
    • Cambios de estado de ánimo o de personalidad (sobre todo en los tumores del lóbulo frontal)
  • Papiledema
• Déficits neurológicos focales: depende de la localización concreta del tumor
  • Debilidad muscular (daño en la corteza motora contralateral)
  • Anomalías sensoriales (daño en la corteza somatosensorial contralateral)
  • Apraxia
  • Afasia
  • Déficit en el campo visual
  • Hemiparesia

Diagnóstico

Imagenología

La RM de cabeza es el método de imagen de elección para evaluar los tumores cerebrales.

• RM del cerebro:
  • Imágenes ponderadas en T2: lesiones hiperintensas o de intensidad de señal mixta
  • Imágenes ponderadas en T1: lesiones hipointensas o de intensidad de señal mixta
  • Es más probable que tenga bordes indistintos y señales no uniformes/heterogéneas en comparación con los astrocitomas
  • También se suelen observar calcificaciones.
  • Realce con contraste:
    • Las lesiones de grado II no suelen realzarse
    • Las lesiones anaplásicas suelen mostrar cierto realce.
• TC de la cabeza:
  • Se realiza cuando hay contraindicaciones para realizar la RM o en situaciones de cuidado agudo
  • Los hallazgos incluyen:
    • Lesiones hipodensas con edema circundante
    • Pueden verse calcificaciones y hemorragias.
    • Normalmente, solo las lesiones anaplásicas tienen realce.

Biopsia

• Aspecto macroscópico:
  • Masa gris, gelatinosa, bien circunscrita
  • Frecuentemente con áreas de quistes, hemorragias y calcificaciones
• Aspecto microscópico:
  • Compuesto por células bien diferenciadas que se asemejan a los oligodendrocitos
  • Láminas de células en huevo frito (células grandes con citoplasma claro y núcleo redondo hipercromático)
  • Capilares ramificados: redes de vasos sanguíneos finos en todo el tumor debido a una angiogénesis importante
  • Los tumores anaplásicos presentan:
    • Mayor densidad celular
    • Atipia nuclear
    • Actividad mitótica
    • Proliferación microvascular
    • Necrosis
• Pruebas moleculares:
  • Presencia de mutaciones en IDH1/2 y codeleción en 1p/19q:
    • Tinción inmunohistoquímica para mutaciones en IDH1/2
    • Estudios FISH para codeleciones 1p/19q
  • Carecen de la proteína básica de la mielina (MBP, por sus siglas en inglés) que se encuentra en los oligodendrocitos productores de mielina normales y en las células de Schwann
  • Puede tener una tinción positiva para el factor de transcripción oligodendrocitario 2 (Olig2), un marcador de las células progenitoras oligodendrocitarias que participa en la diferenciación celular
  • Puede tener una tinción positiva para la proteína ácida fibrilar glial (GFAP, por sus siglas en inglés), un marcador común de los astrocitos

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

Los oligodendrogliomas son tumores infiltrativos que suelen considerarse incurables debido al alto riesgo de recaída/recurrencia. El tratamiento óptimo suele consistir en cirugía, radiación y quimioterapia.

• Cirugía: funciones diagnósticas y terapéuticas
  • Confirma el diagnóstico, que puede guiar las terapias adyuvantes
  • Para obtener los mejores resultados, el objetivo de la cirugía es una resección total; sin embargo, esto no siempre es posible, ya que depende de la región del cerebro que esté afectada.
• Radioterapia:
  • Normalmente se produce después de la cirugía
  • Se administra en una zona restringida alrededor de la zona quirúrgica para maximizar el beneficio terapéutico y minimizar los efectos secundarios
  • Normalmente no se realiza en niños muy pequeños debido a la grave comorbilidad en ese grupo de edad
• Quimioterapia:
  • Normalmente se administra después de la radiación
  • Mejora la supervivencia global cuando se combina con radioterapia adyuvante
  • El régimen estándar es la PCV:
    • Procarbazina
    • Lomustina (CCNU)
    • Vincristina
  • También se puede considerar la temozolomida como agente de 2da línea en el oligodendroglioma (es tratamiento de 1ra línea para los astrocitomas)
• Otras terapias:
  • Tratamiento anticonvulsivo en pacientes con convulsiones
  • Corticosteroides para el edema cerebral

Pronóstico

• Supervivencia media de 5 años:
  • Oligodendroglioma de bajo grado: 5–10 años
  • Oligodendroglioma anaplásico: 3–4 años
• Factores que afectan al pronóstico:
  • Edad del paciente en el momento del diagnóstico (los pacientes más jóvenes tienen mejor pronóstico)
  • Localización del tumor
  • Extensión de la resección quirúrgica
  • Grado histológico del tumor
  • Estado del paciente en el postoperatorio

Diagnóstico Diferencial

• Astrocitoma: Tumor del SNC que surge de los astrocitos. Los astrocitomas agresivos de grado IV se denominan glioblastoma multiforme, mientras que los astrocitomas de grado II se denominan astrocitomas difusos de bajo grado. Los astrocitomas pueden presentarse de forma similar a los oligodendrogliomas y se diagnostican mediante RM y biopsia. Para diagnosticar un oligodendroglioma se requieren mutaciones en IDH y la codeleción de 1p/19q; si solo hay mutaciones en IDH, probablemente se trate de un astrocitoma de bajo grado. Al igual que los oligodendrogliomas, el tratamiento de los astrocitomas incluye escisión quirúrgica, radiación y quimioterapia.
• Meningioma: tumor benigno que surge de las meninges del cerebro o de la médula espinal. Los meningiomas se presentan con cefalea, alteraciones de la visión y posibles convulsiones. El diagnóstico se confirma mediante resonancia magnética, biopsia y los meningiomas se tratan con escisión quirúrgica. A diferencia de los meningiomas, los oligodendrogliomas suelen ser más sintomáticos y no tienen asociación con la duramadre.
• Tumor metastásico: células neoplásicas que se han extendido al cerebro a partir de tumores primarios en otra parte del cuerpo. Las neoplasias metastásicas son las neoplasias más frecuentes en el cerebro. La neuroimagen suele mostrar múltiples focos del carcinoma, lo que sugiere un origen fuera del cerebro. La presentación clínica depende del tumor primario y de la localización y extensión de la metástasis cerebral. El tratamiento se dirige a la neoplasia subyacente y puede incluir resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia.
• Toxoplasmosis cerebral: infección por Toxoplasma gondii en el SNC en pacientes inmunodeprimidos (e.g., pacientes con VIH). Esta enfermedad suele ser sintomática solo en pacientes con recuentos de CD4 < 100 células/µL y se presenta con fiebre, cefalea, déficits neurológicos focales y/o convulsiones. La toxoplasmosis cerebral se diagnostica con estudios serológicos y con una resonancia magnética cerebral que muestra lesiones con realce en forma de anillo (lo que es diferente a los oligodendrogliomas). La toxoplasmosis cerebral se trata con pirimetamina, sulfadiazina y leucovorina, junto con una terapia antirretroviral.