Nitratos

Nitratos

Los nitratos son una clase de medicamentos que causan vasodilatación sistémica (venas > arterias) por la relajación del músculo liso. Los nitratos están indicados principalmente para el tratamiento de la angina de pecho, donde la venodilatación provoca acumulación de sangre en las venas, disminución de la precarga y, en última instancia, disminución de la demanda miocárdica de O₂. A dosis altas, los nitratos pueden disminuir la postcarga y pueden utilizarse en crisis hipertensivas. Los principales efectos adversos incluyen cefalea, hipotensión y taquicardia refleja. El uso repetido de nitratos conduce a la tolerancia. Las contraindicaciones incluyen la terapia concomitante con inhibidores de la fosfodiesterasa 5, la miocardiopatía hipertrófica y la sospecha de un infarto del ventrículo derecho.

Última actualización: Jul 9, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Farmacocinética

Indicaciones

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Referencias

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Los nitratos son sales o ésteres de ácido nítrico.
La nitroglicerina es el prototipo de esta clase de medicamentos.

Mecanismo de acción

Los nitratos administrados exógenamente se convierten en NO después de ingresar a la célula:

El NO se convierte en S-nitrosotiol → estimula la guanilil ciclasa
La guanilil ciclasa convierte la guanosina-5′-trifosfato (GTP) celular en 3′,5′-guanosina monofosfato cíclica (GMPc) → relajación de las células del músculo liso vascular:
- Principalmente dilatación venosa
- Secundariamente dilatación arterial

Mecanismo de acción de los nitratos:
La estimulación de la guanilil ciclasa induce la conversión de guanosina-5′-trifosfato (GTP) en GMPc, lo que produce relajación y vasodilatación del músculo liso vascular.

GMP: guanosina monofosfato
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Efectos fisiológicos

Reducción de la precarga:
- Mecanismo primario de la ↓ en la demanda miocárdica de O₂
- Los nitratos relajan el músculo liso vascular → venodilatación → ↓ precarga cardíaca:
  - ↓ Estrés de la pared miocárdica
  - ↓ Demanda miocárdica de O₂
  - ↓ Presión arterial
  - Puede producir taquicardia refleja por la ↓ presión arterial
- Mejoran indirectamente el flujo sanguíneo subendocárdico:
  - ↓ Presión telediastólica izquierda como resultado de venodilatación sistémica
  - Flujo sanguíneo del epicardio al endocardio ↑
Reducción de la postcarga:
- Mecanismo secundario de la ↓ en la demanda miocárdica de O₂
- Las dosis más altas tienen efectos arteriodilatadores:
  - ↓ Postcarga
  - ↓ Estrés de la pared miocárdica debido a la disminución de la resistencia
  - ↓ Consumo de O₂
Efecto a dosis más altas:
- Abren el lecho vascular del miocardio:
  - Debido a la relajación del músculo liso de la arteria coronaria
  - Las arterias coronarias de gran calibre se dilatan principalmente.
  - Beneficia más a la zona isquémica
- Mejoran el flujo sanguíneo de la arteria coronaria colateral
- Beneficiosos en el vasoespasmo de la arteria coronaria:
  - Relajan o previenen el espasmo de las arterias coronarias
  - ↑ Suministro de O₂
  - No ↓ la demanda de O₂
Propiedades antiplaquetarias:
- Efectos antitrombóticos
- Estimulación de la guanilil ciclasa plaquetaria
- Inhiben la unión del fibrinógeno a los receptores plaquetarios IIb y IIIa, que son componentes esenciales de la agregación plaquetaria

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Nitrates – Heart Failure and Angina Management

Farmacocinética

Absorción

Oral:
- Sublingual:
  - Tableta
  - Inicio de acción: 1‒3 minutos
  - Efecto máximo: 4‒8 minutos
  - Duración: 30‒60 minutos
- Translingual:
  - Espray
  - Inicio de acción: 2 minutos
  - Efecto máximo: 4‒10 minutos
  - Duración: 30‒60 minutos
- Bucal:
  - Tableta
  - Inicio de acción: 2‒5 minutos
  - Efecto máximo: 4‒10 minutos
  - Duración: 2 horas
- Liberación sostenida:
  - Tableta
  - Inicio de acción: 20‒45 minutos
  - Efecto máximo: 45‒120 minutos
  - Duración: 4‒8 horas
Tópica:
- Ungüento
- Inicio de acción: 15‒60 minutos
- Efecto máximo: 30‒120 minutos
- Duración: 2‒12 horas
Transdérmica:
- Parche
- Inicio de acción: 40‒60 minutos
- Efecto máximo: 60‒180 minutos
- Duración: 18‒24 horas
Intravenosa:
- Infusión
- Inicio: inmediato
- Efecto máximo: inmediato
- Duración: 3‒5 minutos

Distribución

El volumen de distribución tras la administración intravenosa es de 3,3 L/kg.
Las concentraciones plasmáticas del medicamento oscilan entre los 50 y 500 ng/mL:
- La unión de la nitroglicerina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 60%.
- La unión de la 1,2-dinitroglicerina a las proteínas plasmáticas es del 60%.
- La unión de la 1,3-dinitroglicerina a las proteínas plasmáticas es del 30%.
Altamente solubles en agua

Metabolismo

La nitrato reductasa orgánica hepática es la principal enzima responsable del metabolismo de la nitroglicerina:
- Escinde los grupos nitrato de la molécula original → metabolitos de di- y mononitrato de glicerol → finalmente a glicerol y nitrato orgánico
- Los medicamentos con un efecto de 1er paso (e.g., nitroglicerina y dinitrato de isosorbida orales) tienen una menor potencia.
- Medicamentos sin efecto de 1er paso (e.g., presentaciones sublinguales):
  - Mayor potencia
  - Los niveles terapéuticos del medicamento en la sangre se alcanzan más rápidamente.
La 1,2-dinitroglicerina y la 1,3-dinitroglicerina son los 2 metabolitos principales que se encuentran en el plasma.
Los metabolitos del mononitrato de glicerol son biológicamente inactivos.

Excreción

Los metabolitos se excretan principalmente en la orina.
La concentración plasmática del medicamento disminuye rápidamente.
Vida media de eliminación promedio: 2–3 minutos

Indicaciones

**Tabla: Comparación de los nitratos**
Medicamento	Formas de presentación comunes	Indicaciones	Perlas clínicas
Nitroglicerina	Sublingual Oral Transdérmica Intravenosa	Angina de pecho IM agudo (a menos que sea un infarto inferior o del ventrículo derecho) Insuficiencia cardíaca Angina variante Emergencia hipertensiva (uso distinto al de la ficha)	Se puede dosificar nitroglicerina sublingual cada 5 minutos, hasta 3 dosis Se puede emplear nitroglicerina intravenosa para la angina de pecho
Dinitrato de isosorbida	Oral	Angina de pecho Insuficiencia cardíaca Acalasia (uso distinto al de la ficha)	Inicio más lento pero mayor duración de la acción que la nitroglicerina Recomendado para la profilaxis de la angina crónica estable
Mononitrato de isosorbida	Oral	Angina de pecho Insuficiencia cardíaca	Metabolito activo del dinitrato de isosorbida (mejor biodisponibilidad)
Nitroprusiato de sodio	Intravenosa	Emergencia hipertensiva Insuficiencia cardíaca	Se combina con la hemoglobina para producir cianuro y cianometahemoglobina
Nitrito de amilo	Inhalación	Envenenamiento por cianuro Angina de pecho	Oxida la hemoglobina a metahemoglobina La metahemoglobina se une al cianuro para formar cianometahemoglobina. Como droga de abuso, los “poppers” producen euforia.
Nitrito de sodio	Intravenosa	Envenenamiento por cianuro	Mecanismo similar al del nitrito de amilo

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Efectos secundarios comunes:
- Cefalea (vasodilatación cerebral)
- Hipotensión (vasodilatación sistémica)
- Taquicardia (actividad simpática refleja)
- Enrojecimiento (vasodilatación cutánea)
Altas concentraciones en la sangre pueden inducir metahemoglobinemia:
- Los nitratos oxidan el hierro ferroso (Fe²⁺) a hierro férrico (Fe³⁺).
- La inducción de metahemoglobinemia puede utilizarse terapéuticamente para tratar el envenenamiento por cianuro.
- La metahemoglobina tiene una alta afinidad de unión por los cianuros.
La infusión a largo plazo de nitroprusiato de sodio puede provocar toxicidad por cianuro.

Taquifilaxia y tolerancia

Taquifilaxia (↓ efecto con la administración rápida y repetida)
Tolerancia (que requieren ↑ dosis a lo largo del tiempo para lograr el mismo efecto)
- Gran problema derivado del uso crónico de nitratos
- Con la administración continua:
  - ↓ Efectos hemodinámicos y antianginosos
  - Los efectos secundarios también ↓
- No se comprende del todo
- 3 mecanismos propuestos:
  - ↓ Formación de NO como resultado de la alteración de la conversión de nitroglicerina a dinitrato de 1,2-glicerilo
  - Reducción de la bioactividad del NO
  - Activación vasoconstrictora del sistema nervioso simpático y del SRAA por vasodilatación inducida por nitratos
- Prevención:
  - Mayor eficacia: terapia intermitente con un intervalo libre de nitratos de 8‒10 horas
  - La angina de rebote puede ocurrir en el intervalo libre de nitratos.

Interacciones medicamentosas

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

Pueden ser fatales debido a:
- Hipotensión: debido al aumento de la vasodilatación
- Inhibición de la fosfodiesterasa 5, que es responsable de la descomposición de GMPc a GMP
- ↑ Niveles de GMPc resultantes de la prevención de su descomposición
Ejemplos:
- Sildenafilo (ViagraⓇ)
- Vardenafilo (LevitraⓇ)
- Tadalafilo (CialisⓇ)

Contraindicaciones

Miocardiopatía hipertrófica: puede inducir o aumentar la obstrucción del tracto de salida
Estenosis aórtica grave: posible hipotensión grave
Depleción de volumen:
- ↑ Riesgo de hipotensión severa e incontrolable
- Por pérdida de los mecanismos compensatorios
Aumento de la presión intracraneal:
- Los nitratos inducen vasodilatación cerebral.
- ↑ Flujo sanguíneo cerebral
- Compromete la perfusión intracraneal
IM del lado derecho (ventricular):
- Los pacientes con disfunción ventricular derecha dependen de la precarga.
- Los nitratos causan acumulación venosa y ↓ precarga
Hipotensión

Referencias

Fung, H. (1992). Do nitrates differ? British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 5S-9S. https://europepmc.org/article/med/1633079
Parker, J. (1989). Nitrate tolerance in angina pectoris. Cardiovascular Drugs and Therapy, 2(6): 823-829. https://europepmc.org/article/med/2488098
Kannam, J., Gersh, B. (2021). Nitrates in the management of chronic coronary syndrome. In Kaski, J. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/nitrates-in-the-management-of-chronic-coronary-syndrome
Reeder, G. (2021). Nitrates in the management of acute coronary syndrome. In Kaski, J. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/nitrates-in-the-management-of-acute-coronary-syndrome
Parker, J.D., Parker, J.O. (1998). Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med; 338:520.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9468470/
Fihn, S.D., Gardin, J.M., Abrams, J., et al. (2012). ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation; 126:3097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23166210/
Katzung, B.G. (2012). Vasodilators & the treatment of angina pectoris. In Katzung, B.G., Masters., and Trevor, A.J. (Eds). Basic & Clinical Pharmacology, 12th edition. (pp. 195-201). McGraw-Hill Companies, Inc.

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