Neutropenia Febril

Descripción General

Definición

La neutropenia febril se define como una temperatura oral única > 38.3 ℃ (100.9 ℉) o una temperatura > 38.0 ℃ (100.4 ℉) durante al menos 1 hora con un recuento absoluto de neutrófilos <1500 células / µL o un recuento absoluto de neutrófilos que se espera que disminuya a <500 células / µL durante las próximas 48 horas.

Epidemiología

• La neutropenia febril se desarrolla en:
  • 10%–50% de pacientes con tumores sólidos
  • 80% de los pacientes con tumores hematológicos
• El 50% de los pacientes desarrollará una infección.
• Fuente de infección evidente en 20%–30% de los casos
• El examen/cultivo no detectan focos/patógenos infecciosos en 30%–60% de los casos.
• El 80% de las infecciones provienen de la flora bacteriana normalmente benigna o comensal del paciente.
• Los sitios comunes de infección incluyen:
  • Pulmón
  • Piel
  • Sangre
  • Tracto gastrointestinal

Etiología

En la mayoría de los casos, se desconoce el origen de la infección (lo que se conoce como fiebre de origen desconocido). La mayoría de las infecciones documentadas son bacterianas.

Las fuentes comunes de bacteriemia son:

• Translocación de bacterias entéricas al torrente sanguíneo
• Infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter

Patógenos bacterianos comunes:

• Gram positivos (representan más de la ½ de los casos):
  • Estafilococos coagulasa negativos (más común)
    • Staphylococcus epidermidis
    • Staphylococcus haemolyticus
  • Staphylococcus aureus (incluido MRSA, por sus siglas en inglés)
  • Enterococos (incluidos los resistentes a la vancomicina)
  • Estreptococos del grupo viridans
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus pneumoniae
  • Especies de Bacillus
• Gram-negativos:
  • Escherichia coli
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Especies de Klebsiella
  • Enterobacter
  • Fusobacterium
  • Especies de Acinetobacter
  • Stenotrophomonas maltophilia

Patógenos fúngicos comunes:

• Especies de Aspergillus
• Especies de Cándida
• Especies de Fusarium
• Hongos endémicos

Patógenos virales comunes:

• Virus herpes simplex
• Citomegalovirus
• Virus influenza
• Virus parainfluenza
• Adenovirus
• Virus sincitial respiratorio

Otros patógenos comunes:

• Strongyloides stercoralis
• Especies de Leishmanias
• Esepecies de Trypanosoma

Fisiopatología

La combinación de los siguientes factores contribuye al desarrollo de fiebre neutropénica:

• Supresión de la médula ósea inducida por quimioterapia
• Reemplazo metastásico de médula ósea
• Producción/aclaramiento anormal de anticuerpos en cánceres productores de anticuerpos (e.g., mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica), lo que da como resultado asplenia funcional
• Producción y función anormal de celulas T (linfoma)
• Lesión de la mucosa inducida por quimioterapia
• Presencia de fuentes de infección (catéteres)

Presentación Clínica

La neutropenia puede minimizar los síntomas y signos de infección:

• Activación de neutrófilos responsable de muchos síntomas inflamatorios de infección.
• Neutropenia → ↓ activación de neutrófilos → ↓ liberación de citocinas → ↓ síntomas inflamatorios

La presencia de fiebre puede ser el único signo de infección.

Los síntomas comunes de la neutropenia febril son:

• Odinofagia
• Dolor en la boca
• Úlceras cutáneas
• Tos
• Disnea
• Disuria
• Frecuencia y urgencia urinaria
• Enrojecimiento y sensibilidad en el sitio del catéter.

Diagnóstico

Todos los pacientes con neutropenia febril deben someterse a una evaluación de los antecedentes y un examen físico detallados. Se deben realizar estudios de diagnóstico.

Antecedentes

Una anamnesis detallada debe incluir:

• Revisión de sistemas para localizar un foco de infección
• Medicamentos actuales
• Tipo de cáncer
• Régimen de quimioterapia actual
• Revise cualquier prueba de laboratorio reciente, en particular los estudios hematológicos.
• Presencia de alergias
• Uso de esteroides
• Comorbilidades
• Antecedentes previos de infecciones.
• Profilaxis reciente con antibióticos
• Administración reciente de factores de crecimiento hematopoyéticos
• Antecedentes de trasplante

Examen físico

Un examen físico completo debe incluir una evaluación de:

• Piel:
  • Eritema
  • Sensibilidad
  • Úlceras
  • Abscesos
  • Sitios de inserción de catéteres centrales
  • Ectima gangrenoso (visto en la infección por P. aeruginosa )
• Fondo de ojo: signos de émbolos sépticos
• Senos paranasales
  • Sensibles
  • Apariencia “pantanosa” (azulada, pálida, hinchada)
• Boca:
  • Úlceras
  • Enfermedad periodontal
  • Leucoplasia
• Pulmones
• Abdomen:
  • Examen de la mucosa visceral
  • No realizar un examen rectal en pacientes neutropénicos.
• Área perineal:
  • Quiste pilonidal
  • Absceso perirrectal
  • Infección vaginal/vulvar
• Sistema neurológico:
  • Meningismo
  • Déficit neurológico focal
  • Estado mental alterado
• Sitios de catéter:
  • Eritema
  • Fluctuación
  • Sensibilidad
  • Cordón palpable a lo largo de la vena

Pruebas de diagnóstico

Estudios de laboratorio:

• Hemograma/Diferencial:
  • Neutropenia grave: Recuento absoluto de neutrófilos < 500 células / µL
  • Neutropenia profunda: Recuento absoluto de neutrófilos < 100 células / µL
• Tipo de sangre
• Pruebas de coagulación
• Química sanguínea:
  • Función renal
  • Función hepática
  • Electrolitos
• Lactato: los niveles elevados sugieren sepsis.
• Análisis de orina
• Proteína C reactiva
• Tasa de sedimentación de eritrocitos
• Procalcitonina:
  • Prohormona de la calcitonina, producida durante la infección sistémica en respuesta a toxinas microbianas y mediadores inflamatorios del huésped
  • Puede ayudar a diferenciar la etiología infecciosa de la no infecciosa de la fiebre:
    • Elevada en la infección bacteriana
    • Elevada en la infección fúngica
  • Puede ayudar a guiar la selección y la duración de la terapia antibiótica:
    • Refuerza la decisión de iniciar los antibióticos si son elevados
    • Refuerza la decisión de retener/retirar los antibióticos si no están elevados
  • Puede ayudar a evitar un tratamiento antibiótico innecesario o prolongado

Cultivos:

• Hemocultivos:
  • Deben obtenerse 2 muestras de hemocultivos de 2 sitios de punción venosa periférica separados y de cualquier catéter venoso presente.
  • 1 set consta de 2 frascos (aeróbico y anaeróbico).
• Debe obtenerse un urocultivo si:
  • El paciente está sintomático
  • El paciente tiene antecedentes de infección del tracto urinario.
  • Un catéter está presente
• Cultivo específico de un sitio
  • Microscopía y coprocultivo si hay diarrea (Clostridium difficile)
  • Microscopía y cultivo de esputo si hay signos de infección respiratoria.
  • Hisopo para piel/heridas

Imagenología:

• Se debe obtener una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC).
• Se debe realizar más imagenología cuando esté clínicamente indicado.

Tratamiento

Abordaje general

• Consideraciones de evaluación de riesgos:
  • Puntuación de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (Asociación Multinacional para el Cuidado de Apoyo en el Cáncer (MASCC, por sus siglas en inglés))
  • Paciente apropiado para el tratamiento ambulatorio versus hospitalario
  • Paciente apropiado para antibióticos orales versus intravenosos
  • Duración prevista de la terapia
  • Disponibilidad del cuidador
• Pacientes de bajo riesgo:
  • Duración de la neutropenia ≤ 7 días
  • Sin comorbilidades
  • Funcionalismo hepático y renal normales
  • Puntuación MASCC ≥ 21
• Pacientes de alto riesgo:
  • Neutropenia profunda (Recuento total de neutrófilos ≤ 100 células/µL)
  • Neutropenia prolongada (≥ 7 días)
  • Profilaxis actual con fluoroquinolonas
  • Puntuación MASCC < 21
  • Condiciones comórbidas:
    • Dolor abdominal de nueva aparición
    • Hipotensión
    • Neumonía
    • Cambios neurológicos
    • Evidencia de disfunción orgánica en los laboratorios
    • Inestabilidad hemodinámica
• La terapia empírica debe administrarse dentro de 1 hora después del ingreso.
• Selección de antibióticos empíricos:
  • Adaptado a la fuente de infección conocida/sospechada
  • Antibiótico betalactámico antipseudomonas para pacientes que ya reciben profilaxis con fluoroquinolonas
  • Si se desconoce la fuente:
    • Cobertura de amplio espectro
    • Considere la posibilidad de realizar una interconsulta con infectología

Pacientes de bajo riesgo

Los pacientes de bajo riesgo se tratan como pacientes ambulatorios o inicialmente como pacientes hospitalizados y luego se transfieren a pacientes ambulatorios con un seguimiento estrecho (terapia con antibióticos por vía oral).

• Sin alergia a la penicilina: levofloxacino/ciprofloxacino más amoxicilina–clavulanato
• Alergia a la penicilina: clindamicina más levofloxacino/ciprofloxacino
• Otros: monoterapia con moxifloxacino
• Inicialmente, no se recomienda ningún tratamiento antimicótico.
• Se deben administrar antifúngicos de amplio espectro si la fiebre persiste ≥ 4–7 días.

Pacientes de alto riesgo

Los pacientes de alto riesgo deben ser tratados como pacientes hospitalizados (terapia con antibióticos por vía intravenosa).

• Sin alergia a la penicilina:
  • Piperacilina–tazobactam
  • Meropenem
  • Imipenem–cilastatina
  • Cefepima
• Caso complicado o resistencia a los antibióticos: Se deben agregar aminoglucósidos a los regímenes anteriores.
  • Gentamicina
  • Amikacina
  • Tobramicina
• Alergia a la penicilina:
  • Sin profilaxis con fluoroquinolonas: ciprofloxacina más clindamicina
  • Con profilaxis con fluoroquinolonas: aztreonam más vancomicina
• Pacientes con enterocolitis neutropénica:
  • Piperacilina–tazobactam
  • Carbapenem
  • Cefalosporina antipseudomonica más metronidazol
• Organismos resistentes a antibióticos:
  • S. aureus resistente a la meticilina:
    • Daptomicina
    • Linezolid
    • Vancomicina
  • Enterococos resistentes a la vancomicina:
    • Daptomicina
    • Linezolid
  • Betalactamasa de espectro extendido:
    • Un carbapenémico
  • Carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae:
    • Polimixina B
    • Colistina
    • Tigeciclina
• Indicaciones de adición de vancomicina:
  • Inestabilidad hemodinámica
  • Neumonía
  • Hemocultivos positivos para bacterias grampositivas
  • Infección de piel o tejidos blandos
  • Infección relacionada con el catéter
  • Colonización con MRSA, Streptococcus resistente a penicilina
• Terapia antifúngica:
  • Indicaciones:
    • El paciente es inestable y
    • La fiebre persiste ＞ 4–7 días
  • Medicamentos:
    • Anfotericina B (aspergilosis invasiva)
    • Voriconazol (aspergilosis invasiva)
    • Itraconazol
    • Posaconazol
    • Caspofungina (candidiasis)
    • Micafungina
• Terapia antiviral:
  • Indicaciones:
    • Enfermedad viral activa con herpes simplex/varicela zoster
    • Trasplante de médula ósea reciente/actual
  • Medicamentos
    • Aciclovir para el herpes simplex
    • Aciclovir para la varicela zoster
    • Inhibidores de la neuraminidasa para influenza probable/confirmada

Duración de la terapia

• Se identifica la fuente de infección:
  • Duración adecuada del tratamiento para esa infección en particular y
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500 células/µL
• Fuente de infección desconocida:
  • Fiebre resuelta por ≥ 48 horas y
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500 células/µL

Terapia de soporte

• Líquidos intravenosos
• No se recomienda la administración de factores estimulantes de colonias
• Indicaciones para la extracción del catéter permanente:
  • Infección del túnel del catéter o de la bolsa del puerto
  • Sepsis (si se desconoce la fuente infecciosa)
  • Endocarditis
  • Émbolos sépticos
  • Infección que persiste> 72 horas a pesar de la terapia con antibióticos
  • Infección causada por:
    • S. aureus
    • Streptococcus
    • Hongos
    • Micobacterias no tuberculosas

Profilaxis

• Indicaciones:
  • Pacientes de alto riesgo
  • Neutropenia profunda
  • Neutropenia prolongada
• Medicamentos:
  • Levofloxacina
  • Ciprofloxacina
  • Cefdinir
  • Cefpodoxima
  • Azoles
  • Trimetoprima-sulfametoxazol (neumonía por Pneumocystis jirovecii)

Diagnóstico Diferencial

• Reacción a la transfusión: complicación de las terapias transfusionales (hemoderivados/sangre total). La reacción a la transfusión se manifiesta con fiebre, escalofríos, urticaria, prurito, disnea, hipotensión y dificultad respiratoria. El diagnóstico se basa en la aparición de síntomas durante o después de la transfusión. El tratamiento incluye la interrupción de la transfusión, la administración de líquidos intravenosos, antihistamínicos y antipiréticos.
• Fiebre neoplásica: síndrome paraneoplásico causado por ciertas neoplasias malignas (principalmente hematológicas). El único síntoma de presentación es fiebre, sin signos de infección o reacción a medicamentos. La fiebre neoplásica es un diagnóstico de exclusión. La administración de naproxeno puede suprimir la temperatura. El tratamiento incluye el tratamiento de la neoplasia maligna subyacente y el control de los síntomas con AINE, acetaminofén y corticosteroides.