Neutropenia

Descripción General

Definición

La neutropenia es una disminución en la cantidad de neutrófilos circulantes en la sangre, que generalmente se define como un recuento absoluto de neutrófilos de:

• < 1 500 células/µL en adultos y niños > 1 año de edad:
  • Neutropenia leve: 1 000–1 500 células/µL
  • Neutropenia moderada: 500–1 000 células/µL
  • Neutropenia severa: < 500 células/µL
  • Agranulocitosis: < 100–200 células/µL
• < 1 000 células/µL en niños de 2 semanas a 1 año de edad
• < 5 000 células/µL en lactantes durante sus 1ros días de vida

Neutrófilos

Los neutrófilos son los leucocitos más comunes. Los leucocitos son glóbulos blancos y son un componente importante del sistema inmunológico.

• Los neutrófilos responden rápidamente al sitio de la infección.
• Los neutrófilos son leucocitos granulocíticos:
  • Contienen enzimas, oxidantes y proteínas, dentro de 4 tipos de gránulos, los cuales se forman durante la diferenciación de los neutrófilos:
    • Gránulos azurófilos (primarios): contienen proteínas antibacterianas como mieloperoxidasa y CAP37; funcionan principalmente dentro de los fagolisosomas
    • Gránulos específicos: contienen proteínas antibacterianas, como lactoferrina, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, catelicidina y lisozima, y proteasas, como colagenasa
    • Gránulos de gelatinasa: contienen proteína antibacteriana, lisozima y las proteasas gelatinasa (matriz metaloproteinasa 9) y leucolisina
    • Gránulos secretores: contienen receptores transmembranales (e.g., receptores del factor de necrosis tumoral y receptores de interferón-α) que se integran en la membrana plasmática de los neutrófilos a medida que tiene lugar la exocitosis
  • Pueden producir trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, por sus siglas en inglés):
    • Compuestas por redes de microfibras extracelulares, conformados principalmente por ácido desoxirribonucleico (ADN) de neutrófilos alterados
    • Las trampas extracelulares de neutrófilos se unen y degradan bacterias y otros patógenos
• Otros términos:
  • A menudo denominados células polimorfonucleares
  • Neutrófilos más jóvenes e inmaduros conocidos como “bandas” o “células punzantes”
• Típicamente, se reportan como un porcentaje de los leucocitos en un hemograma
• Recuento absoluto de neutrófilos:
  • La cantidad de neutrófilos (a diferencia del porcentaje de leucocitos) que circulan por µL de sangre
  • Recuento absoluto de neutrófilos = leucocitos/µL × porcentaje (neutrófilos segmentados + bandas)
  • Ejemplo:
    • Leucocitos = 5 600 células/µL; neutrófilos = 5%; bandas = 2%
    • Recuento absoluto de neutrófilos = 5 600 × 7% = 392 células/µL
• Niveles normales de recuento absoluto de neutrófilos: varían según la edad

Importancia clínica de la neutropenia

• La correlación entre el recuento absoluto de neutrófilos y el riesgo infeccioso solo se aplica a las afecciones en las que la reserva de neutrófilos de la médula ósea está disminuida, como la toxicidad hematológica de la quimioterapia.
• Con la neutropenia leve no relacionada con la quimioterapia (recuento absoluto de neutrófilos, 1 000–1 500 células/µL), no hay un aumento significativo del riesgo de infección.
• Con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos, < 500/µL), existe un riesgo significativo de infección; la fiebre debe tratarse con hospitalización y antibióticos parenterales, incluso con pocos signos clínicos de infección.

Epidemiología

Prevalencia:

• 1%–10% en individuos sanos, asintomáticos
• Mayor prevalencia en aquellos con ciertas afecciones médicas:
  • Trastornos autoinmunes: lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide
  • Enfermedades del tejido conectivo
• Varía según etnicidad:
  • Negros: 4,5 %–10,5%
  • Blancos: 0,79%
  • Mexicanos americanos: 0,38%

La neutropenia puede ocurrir como una característica aislada o en asociación con otras anomalías hematológicas y/o defectos de la médula ósea (e.g., anemia megaloblástica o leucemia).

Fisiopatología

Revisión de fisiología normal

Los neutrófilos maduros son producidos por precursores en la médula ósea.
Los neutrófilos se pueden encontrar en tres compartimentos:

• Médula ósea: los neutrófilos aquí se pueden clasificar como:
  • Proliferativos: en desarrollo
  • Almacenados: neutrófilos maduros
• Sangre: los neutrófilos aquí se pueden clasificar como:
  • Circulantes
  • Marginados: adheridos al endotelio vascular o ubicados dentro del bazo
• Tejidos: los neutrófilos abandonan la sangre al azar después de aproximadamente 6–10 horas para ingresar a los tejidos, donde actúan para destruir patógenos o sufrir apoptosis.

Mecanismos que conducen a la neutropenia

• Disminución de la producción/diferenciación en la médula ósea:
  • Precursores hematopoyéticos dañados (e.g., quimioterapia, radiación, infección)
  • Granulopoyesis ineficaz (e.g., anemia megaloblástica)
  • Infiltración de la médula ósea (e.g., leucemia)
• Marginación:
  • Desplazamiento de los polimorfonucleares circulantes al endotelio vascular o al bazo
  • Ejemplo: la endotoxina puede causar marginación → ↓ neutrófilos circulantes (a veces denominada pseudoneutropenia)
• Destrucción inmune periférica mejorada:
  • Reacciones a medicamentos
  • Proceso autoinmune

Etiología

La neutropenia es comúnmente adquirida, a menudo después de infecciones o como efecto secundario de varios medicamentos diferentes. En raras ocasiones, la neutropenia puede ser “primaria” o heredada congénitamente como parte de un síndrome menos común.

Neutropenia adquirida: no inducida por medicamentos

• Infecciones (forma más común de neutropenia adquirida):
  • Virales, incluyendo:
    • Citomegalovirus (CMV)
    • Virus del Ebstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés)
    • Influenza
    • Hepatitis viral
    • Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Bacterianas, incluyendo:
    • Sepsis bacteriana
    • Tuberculosis
    • Infecciones por rickettsias
  • Parásitos:
    • Toxoplasmosis
    • Malaria
• Neoplasias malignas hematológicas (típicamente presentan pancitopenia):
  • Leucemias
  • Otros trastornos linfoproliferativos
  • Síndrome mielodisplásico
  • Mielofibrosis
• Supresión de la médula ósea:
  • Anemia aplásica
  • Radiación ionizante
  • Infiltración maligna
  • Medicamentos (ver más abajo)
• Hiperesplenismo
• Causas nutricionales:
  • Deficiencia de vitamina B₁₂ o folato (anemia megaloblástica; puede verse en el alcoholismo)
  • Deficiencia de cobre
• Proceso autoinmune y/o asociado a trastornos reumatológicos:
  • LES
  • Artritis reumatoide
  • Síndrome de Sjögren
  • Enfermedad de Crohn
  • Granulomatosis con poliangeitis
  • Reacciones transfusionales
• Activación del complemento:
  • Hemodiálisis con membranas no biocompatibles
  • Síndrome de dificultad respiratoria aguda
• Neutropenia idiopática crónica

Neutropenia adquirida: inducida por medicamentos

Algunos medicamentos, incluidos muchos agentes de quimioterapia, producen mielosupresión predecible dependiente de la dosis. Muchos otros medicamentos están asociados con neutropenia aislada grave (conocida como reacción idiosincrásica a medicamentos), que generalmente ocurre dentro de los 3 meses posteriores al inicio del medicamento.

Medicamentos asociados con mielosupresión (lista parcial, incluye muchos agentes de quimioterapia e inmunosupresores):

• Metotrexato
• Ciclofosfamida
• Cisplatino, carboplatino
• Etopósido
• Doxorrubicina
• Colchicina
• Azatioprina
• Ganciclovir

Medicamentos asociados con la neutropenia por reacción idiosincrásica a medicamentos (lista parcial, los más comunes están resaltados):

• Antibióticos: Penicilinas (especialmente penicilina G), cefalosporinas, sulfonamidas, macrólidos, vancomicina, dapsona
• Antimalaria: cloroquina, quinina
• Antifúngicos: anfotericina B, flucitosina
• Antivirales: aciclovir, oseltamivir, ganciclovir
• Antiinflamatorios: antiinflamatorios no esteroideos (AINE), sulfasalazina, penicilamina
• Tionamidas (medicamentos para la tiroides): metimazol, propiltiouracilo
• Medicamentos cardiovasculares: ticlopidina, procainamida, propranolol, digoxina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), hidralazina
• Diuréticos: tiazidas, acetazolamida, espironolactona
• Psicotrópicos: clozapina, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos
• Antiepilépticos: fenitoína, carbamazepina, ácido valproico
• Agentes anticancerosos no mielosupresores: rituximab, inhibidores de la tirosina cinasa

Neutropenias congénitas o primarias

La neutropenia se asocia con múltiples síndromes poco comunes. Ejemplos incluyen:

• Neutropenia familiar benigna (étnica)
• Neutropenia hereditaria (o congénita)
• Síndrome de Kostmann
• Neutropenia cíclica
• Síndrome de Shwachman-Diamond

Presentación Clínica

Los pacientes con neutropenia serán asintomáticos, presentarán infecciones o presentarán síntomas asociados con la causa subyacente de su neutropenia.

Infecciones

Los síntomas primarios relacionados directamente con la neutropenia involucran infecciones. Las infecciones virales pueden causar neutropenia, mientras que los pacientes con neutropenia moderada a grave tienen más probabilidades de desarrollar una infección bacteriana o fúngica. Los pacientes con neutropenia pueden presentar:

• Infecciones recurrentes (e.g., otitis media recurrente)
• Infecciones oportunistas (e.g., erupción por cándida)
• Infecciones graves con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos < 200 células/µL):
  • Sepsis
  • Infecciones gastrointestinales y pulmonares potencialmente mortales

Organismos más comunes que causan infecciones recurrentes, oportunistas y/o graves:

• Bacilos gram-negativos:
  • Escherichia coli
  • Klebsiella spp.
  • Pseudomonas aeruginosa
• Cocos gram-positivos (especialmente en pacientes con catéteres permanentes):
  • Staphylococcus spp.
  • Streptococcus viridans
• Cándida spp., especialmente después de que los pacientes neutropénicos reciban tratamiento con antibióticos de amplio espectro

Los hallazgos clínicos dependerán de la localización de la infección y el organismo causal y, con mayor frecuencia, pueden incluir:

• Fiebre
• Fatiga
• Linfadenopatía
• Hallazgos en la piel:
  • Erupción
  • Celulitis, úlceras y/o abscesos
  • Ictericia (puede sugerir enfermedad hepática secundaria a hepatitis viral)
• Hallazgos de otorrinolaringología:
  • Úlceras bucales recurrentes
  • Gingivitis
• Hallazgos pulmonares (si hay neumonía):
  • Tos
  • Disnea
  • Matidez a la percusión
• Musculoesqueléticos:
  • Dolor y/o inflamación de las articulaciones
  • Mialgias

Nota: los pacientes no tienen un mayor riesgo de infecciones virales o parasitarias, ya que los neutrófilos no neutralizan estas infecciones.

Otros hallazgos en los antecedentes clínicos y el examen físico

• Puede ser asintomático
• Antecedentes de medicamentos que pueden causar neutropenia
• Síntomas relacionados con la causa principal, por ejemplo:
  • LES:
    • Dolor/inflamación de las articulaciones
    • Erupción
    • Hematuria
    • Dolor pleurítico
  • Mielofibrosis:
    • Dolor óseo
    • Fatiga y disnea debido a anemia concurrente

Diagnóstico

Estudios de laboratorio

• Hemograma con diferencial:
  • Determina la gravedad de la neutropenia
  • Determina si la neutropenia es aislada o está asociada con otras anomalías hematológicas (ayuda a especificar el diagnóstico diferencial); ejemplos incluyen:
    • Eosinofilia → reacciones a medicamentos/alergias o infecciones parasitarias
    • Linfocitosis → leucemias, linfomas
    • Linfopenia → inmunodeficiencia
    • Anemia megaloblástica → deficiencia de folato o vitamina B₁₂
• Frotis de sangre periférica:
  • Confirma el número reducido de neutrófilos
  • Neutrófilos hipersegmentados → deficiencia de folato o vitamina B₁₂
  • Linfocitos atípicos → causa viral
  • Anomalías compatibles con leucemias (e.g., linfocitos manchados, proyecciones similares a filamentos o gránulos azurofílicos)
• Velocidad de eritrosedimentación (ESR, por sus siglas en inglés) y proteína C reactiva (CRP, por sus siglas en inglés): dado que los hallazgos clásicos de infección o inflamación pueden no ser aparentes
• Otras pruebas de laboratorio a considerar según los antecedentes clínicos y los hallazgos del examen:
  • Hemocultivo y urocultivo si hay fiebre
  • Análisis de heces si el paciente tiene diarrea infecciosa
  • Pruebas de causas reumatológicas:
    • Anticuerpos antinucleares
    • Anticuerpos anti-ADN
    • Niveles de complemento
  • Detección de deficiencias nutricionales:
    • Cobre sérico
    • Niveles de folato y vitamina B₁₂
  • Detección de infección por VIH
  • Pruebas genéticas si se sospechan síndromes congénitos

Otras pruebas

Otras pruebas a considerar según la presentación clínica incluyen:

• Radiografía de tórax para evaluar si hay infección o malignidad
• Ultrasonido o tomografía computarizada (TC) del abdomen para obtener imágenes del hígado y el bazo
• Aspiración y biopsia de médula ósea si se sospecha malignidad

Tratamiento

Tratamiento general

El tratamiento depende de la causa y el grado de la neutropenia.

• Suspender medicamentos causales.
• Reponer las deficiencias vitamínicas causales (vitamina B12, folato y/o cobre).
• Supervisar el recuento absoluto de neutrófilos en hemogramas seriales:
  • Para la mayoría de los pacientes, la neutropenia se debe a una infección o medicación
  • Repetir el hemograma para asegurar la resolución de la neutropenia luego de la mejoría de la infección/discontinuación de los agentes agresores
  • Si la neutropenia persiste, se indica un estudio adicional
• Infecciones:
  • Tratar las infecciones con los agentes apropiados
  • Profilaxis contra la infección:
    • Lavado de manos para prevenir infecciones
    • Evitar la exposición a personas enfermas
    • Cuidado dental regular
• Neutropenia asociada a autoinmunidad: Considerar inmunoglobulina intravenosa y/o esteroides si la neutropenia es severa y debido a su condición autoinmune.
• Factores estimulantes de colonias de granulocitos:
  • Estimulan naturalmente la producción de neutrófilos
  • Ejemplos: filgrastim, pegfilgrastim
  • Indicados en:
    • Neutropenia febril aguda
    • Uso profiláctico en pacientes de quimioterapia con riesgo de neutropenia
    • Niños con neutropenia congénita grave y/o insuficiencia de la médula ósea
    • Neutropenia cíclica si el recuento absoluto de neutrófilos < 200 e infecciones están presentes
• Trasplante de médula ósea: puede ser curativo para niños con síndrome de Kostmann
• Indicaciones para derivación inmediata a hematología:
  • Blastos u otros hallazgos que sugieran malignidad hematológica observada en frotis de sangre periférica
  • Recuento absoluto de neutrófilos < 200
  • Pancitopenia

Tratamiento de la fiebre neutropénica en pacientes con cáncer

La fiebre neutropénica es la complicación potencialmente mortal más común de la terapia contra el cáncer.

• La terapia antibiótica empírica en la presentación es imprescindible para mejorar los resultados y disminuir la mortalidad.
• Un organismo causal se identifica solo ⅓ de las veces y, por lo tanto, los antibióticos están destinados a tratar un amplio espectro de patógenos esperados.
• Se ha demostrado que los antibióticos profilácticos y el apoyo del factor de crecimiento al inicio de la neutropenia benefician solo a un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer de alto riesgo que reciben quimioterapia.

Diagnóstico Diferencial de las Neutropenias Primarias

• Neutropenia familiar benigna (étnica): causa hereditaria de neutropenia leve a moderada, que se observa con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana. Estos pacientes pueden no generar leucocitosis durante la infección, pero por lo demás su presentación es normal. Generan fiebre y taquicardia durante la infección (similar a los controles), no tienen una mayor incidencia de infección y no tienen un mayor riesgo de neutropenia febril secundaria a la terapia mielosupresora. Las reservas de médula ósea en estos pacientes son normales.
• Neutropenia hereditaria/neutropenia congénita: afección resultante de mutaciones en uno de varios genes, típicamente heredada de forma autosómica dominante y que a menudo conduce a una neutropenia grave. Esta afección es más común en lactantes y niños pequeños. Los síntomas incluyen llagas en la boca, fiebre frecuente, neumonía, infecciones de oído y llagas en el recto. Si la afección no se trata de inmediato, un niño puede comenzar a perder dientes como resultado de infecciones graves de las encías.
• Síndrome de Kostmann: causa hereditaria de neutropenia congénita severa (recuento absoluto de neutrófilos es a menudo < 200). Se hereda con un patrón autosómico recesivo, aunque se desconocen los genes causantes. El síndrome de Kostmann es una afección agresiva en la que los pacientes no pueden producir neutrófilos de manera efectiva. Los pacientes suelen enfermarse gravemente y pueden requerir un trasplante de médula ósea, que es curativo.
• Neutropenia cíclica: causa autosómica dominante de neutropenia episódica tanto en niños como en adultos. Los episodios ocurren aproximadamente cada 3 semanas (rango, 12–35 días) y continúan durante 3–6 días en un solo ciclo. Los síntomas incluyen fiebre, infecciones y úlceras. Muchos niños mejoran después de la pubertad.
• Síndrome de Shwachman-Diamond: síndrome muy raro que se presenta en la infancia, se hereda con un patrón autosómico recesivo. El síndrome se caracteriza por insuficiencia pancreática, disostosis metafisaria (ensanchamiento en los extremos de los huesos largos con constricción y esclerosis de la diáfisis), retraso del crecimiento y neutropenia con o sin anemia o trombocitopenia.