Neurofibromatosis Tipo 2

Descripción General

Epidemiología

• La incidencia de la neurofibromatosis tipo 2 es de 1 en 25 000.
• Los schwannomas vestibulares bilaterales están presentes en el 90%–95% de los individuos afectados.
• Los meningiomas están presentes en el 50% de los individuos afectados.
• Las mutaciones de novo que ocurren en ausencia de antecedentes familiares positivos están presentes en > 50% de los individuos afectados.
• Las mutaciones del gen NF2 se detectan en > 93% de las familias, con varios miembros afectados con neurofibromatosis tipo 2.

Etiología

• Causada por mutación del gen NF2 localizado en el cromosoma 22
• El gen anormal:
  • Puede transmitirse de 1 padre (autosómico dominante)
  • Puede ocurrir a través de mutaciones de novo
• El riesgo de transmisión genética de padres a hijos es del 50%.

Patogénesis

• Las mutaciones ocurren en el gen NF2, localizado en el cromosoma 22.
• El gen NF2 codifica para merlina (schwannomina):
  • Proteína relacionada con la membrana celular
  • Actúa como un supresor tumoral
  • Se encuentra en las células de Schwann
• Las mutaciones conducen a la pérdida de la expresión de merlina, lo que permite la aparición de tumores en el sistema nervioso central y sistema nervioso periférico
• Hipótesis de 2 impactos:
  • Schwannomas y otros tumores ocurren solo después de la inactivación de ambos alelos NF2:
    • Los individuos afectados nacen con 1 alelo anormal.
    • Se adquieren anomalías del 2do alelo.
  • La pérdida de función adquirida en todo el gen NF2 o en el cromosoma 22 es la más común.
  • Las mutaciones puntuales del alelo de tipo salvaje ocurren con menor frecuencia.

Presentación Clínica

La presentación clínica de la neurofibromatosis tipo 2 puede variar ampliamente entre los individuos con mutaciones de novo y familias portadoras de mutaciones genéticas. Las edades de inicio a menor edad a menudo se asocian con una presentación atípica con síntomas más graves.

Edad de inicio

• Inicio en la infancia:
  • Manifestaciones visuales/oculares
  • Dolor
  • Debilidad
  • Mononeuropatía
  • Tumores cutáneos
  • Convulsiones
• Inicio en la adultez (más comúnmente alrededor de los 20 años):
  • Pérdida de la audición
  • Tinnitus

Lesiones neurológicas

• Schwannomas vestibulares (nervio craneal VIII):
  • Presentes en aproximadamente el 95% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Se desarrollan a los 30 años de edad
  • Típicamente bilaterales
  • Típicamente benignos
  • Síntomas:
    • Tinnitus
    • Pérdida de la audición
    • Pérdida del balance/equilibrio
• Schwannomas de otros nervios craneales:
  • Presentes en 25%–50% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • No se observan en el nervio craneal I o nervio craneal II (ausencia de células de Schwann)
  • Causan parálisis compresivas de los nervios craneales
  • Se observan más comúnmente en:
    • Nervio craneal III (oculomotor)
    • Nervio craneal V (trigémino)
    • Nervio craneal VII (facial)
• Meningioma intracraneal:
  • Presente en un 45%–60% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • A menudo son múltiples
  • Se desarrolla en la neurofibromatosis tipo 2 a una edad más temprana que en los casos esporádicos
  • Los síntomas dependen de la localización y el tamaño:
    • Déficits neurológicos focales
    • Obstrucción del flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR)
    • Convulsiones
• Meningioma espinal:
  • Presente en aproximadamente el 20% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Surge del espacio extramedular
  • Los síntomas dependen de la localización y el tamaño:
    • Dolor de espalda
    • Dolor en las raíces nerviosas/parestesia
    • Debilidad/parálisis muscular
    • Obstrucción del flujo de LCR
• Ependimomas espinales:
  • Presentes en el 20%–50% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Típicamente surgen del espacio intramedular
  • Los síntomas dependen de la localización y el tamaño:
    • Dolor de espalda
    • Dolor en las raíces nerviosas/parestesia
    • Debilidad/parálisis muscular
    • Obstrucción del flujo de LCR
• Neuropatía periférica:
  • Presente en > 65% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Puede presentarse como una neuropatía por compresión (mononeuropatía)
  • Puede presentarse como una mononeuropatía múltiple
  • Puede presentarse como una neuropatía sensitivomotora sistémica (no focal)
  • Los síntomas de la mononeuropatía dependen del nervio o nervios afectados.
  • Síntomas de la polineuropatía sistémica:
    • Dolor neuropático/parestesias/pérdida sensorial en una distribución de guante y calcetín
    • Pérdida de fuerza, coordinación, destreza en una distribución de guante y calcetín

Lesiones oculares

• Cataratas:
  • Presentes en el 60%–80% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Se presentan con pérdida visual, opacidad del cristalino
• Membranas epirretinianas:
  • Presentes en aproximadamente el 80% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Membranas blancas/grises con bordes blancos distintivos
  • Pueden ser translúcidas o semitranslúcidas
  • Típicamente, no interfieren con la visión
• Hamartomas de retina:
  • Presentes en el 5%–20% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Afectan la mácula
  • Se presentan con pérdida visual

Lesiones de la piel

• Pueden ocurrir en cualquier lugar, sin área particular de predilección
• Los tumores de piel más comunes son los schwannomas, aunque se pueden observar neurofibromas o histología mixta.
• Placas en la piel:
  • Presentes en el 40%–50% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Lesiones circunscritas, ligeramente elevadas, ligeramente hiperpigmentadas, escamosas y ásperas
  • Típicamente < 2 cm de diámetro
• Tumores subcutáneos:
  • Presentes en el 40%–50% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Se desarrollan como inflamación a lo largo de los nervios periféricos
  • Pueden palparse como tumefacciones fusiformes o nodulares
  • Puede notarse hipersensibilidad a la palpación.
• Tumores intradérmicos:
  • Presentes en el 60%–70% de los individuos afectados por neurofibromatosis tipo 2
  • Lesiones superficiales bien delimitadas de coloración azul/morada
  • Suaves a la palpación

Diagnóstico

Criterios clínicos para la neurofibromatosis tipo 2 (criterios de Manchester revisados)

• 1 Cualquiera de los siguientes:
  • Schwannoma vestibular bilateral < 70 años
  • Schwannoma vestibular unilateral < 70 años y familiar de 1er grado (no un hermano) con neurofibromatosis tipo 2
• 2 Cualquiera de los siguientes:
  • Meningioma, schwannoma no vestibular, ependimoma, cataratas; y
  • Familiar de 1er grado con neurofibromatosis tipo 2 o schwannoma vestibular unilateral y prueba LZTR1 negativa (si ≥ 2 schwannomas no intradérmicos)
• Otros criterios:
  • Meningioma múltiple y:
    • Schwannoma vestibular unilateral o
    • 2 Criterios cualquiera de los siguientes: schwannoma no vestibular, ependimoma, cataratas
  • Mutación del gen NF2 patogénica constitucional o mosaicismo de la sangre o por la identificación de una mutación idéntica en 2 tumores distintos en el mismo individuo

Diagnóstico clínico

• Antecedentes clínicos y familiares detallados
• Examen físico:
  • Evaluación auditiva
  • Evaluación oftálmica
  • Examen neurológico
  • Examen de la piel

Pruebas moleculares

• Indicaciones:
  • Familiar de 1er grado con neurofibromatosis tipo 2
  • Presencia de múltiples tumores espinales
  • Presencia de schwannomas cutáneos
  • Presencia de schwannoma vestibular a < 30 años de edad
  • Presencia de meningioma o schwannoma (no vestibular) a < 25 años de edad
• Se debe comenzar con el análisis del ácido desoxirribonucleico (ADN) del tumor con la secuenciación de las anomalías de la NF2, seguido del análisis de los linfocitos sanguíneos para detectar la misma anomalía de la NF2.

Imagenología

• La resonancia magnética (RM) con contraste es el método de elección.
• Se recomienda un escaneo completo del cerebro y de toda la columna vertebral para evaluar la presencia de tumores intracraneales/espinales.

Tratamiento

El tratamiento de la neurofibromatosis tipo 2 es multidisciplinario y, a menudo, involucra contribuciones de múltiples especialistas.

• Consultas con las siguientes especialidades:
  • Oncología
  • Neurología
  • Neurorradiología
  • Oftalmología
  • Dermatología
  • Audiología
  • Genética/asesoramiento genético
  • Neurocirugía/cirugía de la base del cráneo
• Vigilancia y seguimiento de los tumores:
  • Antecedentes y exámenes físicos anuales (audiología, evaluación oftálmica, examen neurológico y cutáneo)
  • RM cerebral cada 12 meses a partir de los 10 años de edad
  • RM espinal cada 24–36 meses a partir de los 10 años de edad
• Schwannoma(s) vestibular(es):
  • Cirugía:
    • Consulta de neurocirugía o cirugía de la base del cráneo
    • La cirugía puede ser compleja y de alto riesgo según sea el tamaño, localización y la multifocalidad.
  • Bevacizumab:
    • Anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular
    • Induce la reducción del tumor y la mejora de la audición.
  • Otras terapias dirigidas:
    • Everólimus: inhibidor quimioterapéutico de la quinasa que disminuye la irrigación al tumor.
    • Lapatinib: inhibidor quimioterapéutico de la tirosina quinasa que interrumpe las vías del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
  • Discapacidad auditiva:
    • Implantes cocleares
    • Implantes del tronco cerebral
• Meningioma:
  • Cirugía:
    • Tumores de crecimiento rápido
    • Tumores que amenazan con pérdida funcional
  • Radioterapia:
    • Tumores que son quirúrgicamente inaccesibles o para los que solo es posible una resección parcial
    • Se debe tener en cuenta el desarrollo de neoplasias secundarias
  • Se está investigando la terapia dirigida con lapatinib.
• Tumores espinales intramedulares:
  • Generalmente, crecen muy lentamente, sin síntomas durante un período prolongado
  • La vigilancia por RM suele ser adecuada.
  • Bevacizumab es la terapia de 1ra línea.
  • Se recomienda la cirugía si los síntomas requieren intervención.
• Evaluación genética:
  • Identificación de mutación específica del gen NF2
  • Tamizaje de familiares en riesgo

Diagnóstico Diferencial

• Schwannomas vestibulares esporádicos: también conocidos como neurinomas del acústico. En la población general, los schwannomas vestibulares esporádicos son relativamente comunes. A diferencia de la neurofibromatosis tipo 2, los schwannomas vestibulares esporádicos suelen ser unilaterales y se presentan en > 30 años de edad. La presentación es con perdida de la audición y problemas de equilibrio. Estas lesiones se diagnostican ante la sospecha clínica y se confirman mediante neuroimagenología. Las opciones terapéuticas conservadoras y quirúrgicas son similares a las descritas para la neurofibromatosis tipo 2.
• Schwannomatosis: rara forma esporádica o familiar de la neurofibromatosis asociada a mutaciones en los genes SMARCB1 y LZTR1 localizados en el cromosoma 22. La schwannomatosis se caracteriza por múltiples schwannomas periféricos e intracraneales no cutáneos en ausencia de schwannomas vestibulares bilaterales. El diagnóstico se realiza con evaluación clínica y se confirma con biopsia. El tratamiento es sintomático y se debe tratar el dolor crónico que ocurre en aproximadamente la mitad de todos los pacientes con schwannomatosis.
• Neurofibromatosis tipo 1: trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen NF1 localizado en el cromosoma 17q11.2. Las manifestaciones clínicas pueden superponerse con las de la neurofibromatosis tipo 2, pero las diferencias clave incluyen que los nódulos de Lisch se observan en pocas cantidades en la neurofibromatosis tipo 2, los schwannomas rara vez experimentan una transformación maligna en un neurofibrosarcoma, los tumores de la raíz espinal en “forma de pesa” que se observan tanto en la neurofibromatosis tipo 2 como en la neurofibromatosis tipo 1 son schwannomas en la neurofibromatosis tipo 2 y neurofibromas en la neurofibromatosis tipo 1 y la neurofibromatosis tipo 2 no está asociada con el deterioro cognitivo observado en neurofibromatosis tipo 1. El tratamiento se basa en las características clínicas y puede variar desde la extirpación quirúrgica hasta la quimioterapia/radioterapia para los tumores, terapia física y ocupacional para las deficiencias motoras y tratamiento con hormona del crecimiento y corrección en las anomalías óseas.
• Esclerosis tuberosa: trastorno autosómico dominante con síntomas principalmente neurocutáneos. La mutación en los genes TSC provoca crecimientos excesivos similares a tumores en el cerebro, ojos, corazón, riñones y pulmones. Las manifestaciones cutáneas incluyen hipopigmentación (i.e., manchas en hojas de fresno, lesiones en confeti) o crecimiento excesivo (i.e, angiofibroma, parche de Shagreen). El diagnóstico se realiza ante la sospecha clínica y se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento implica un enfoque multidisciplinario que se enfoca en el seguimiento y tratamiento de las diversas manifestaciones del trastorno.