Neurofibromatosis Tipo 1

Descripción General

Epidemiología

• La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo más común de la neurofibromatosis.
• Incidencia: aproximadamente 1 de cada 2 600 a 3 000 personas, independientemente de la etnia y el sexo
• Es heredada en aproximadamente la mitad de los casos
• Esperanza de vida:
  • La edad media al morir es de 54,4 años.
  • La mediana de edad al morir es de 59 años.

Etiología

• Herencia autosómica dominante
• Con menor frecuencia, mutaciones de novo (principalmente en cromosomas derivados del padre)

Fisiopatología

• Mutaciones en el gen NF1 ubicado en el cromosoma 17
• El gen NF1 codifica neurofibromina, una proteína citoplasmática.
  • Expresado predominantemente en neuronas, células de Schwann, oligodendrocitos, leucocitos
  • Molécula multidominio que regula varios procesos intracelulares importantes:
    • Vía RAS-AMP cíclico
    • Cascada de quinasa regulada por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés)/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés)
    • Adenilil ciclasa
    • Ensamblaje del citoesqueleto
  • También funciona como un supresor tumoral
• La participación de la neurofibromina en varias vías explica la amplia gama de manifestaciones clínicas.

Presentación Clínica

• Máculas café con leche:
  • Máculas planas uniformemente hiperpigmentadas
  • Aparecen en el 1er año después del nacimiento
  • Aumentan durante la infancia temprana
• Pecas:
  • Aparecen en las regiones axilares o inguinales
  • Aparentemente a los 3–5 años de edad
• Nódulos de Lisch:
  • Hamartomas elevados del iris de color canela
  • Más comunes en adultos que en niños
• Tumores:
  • Neurofibromas periféricos:
    • Cutáneos
    • Plexiformes
    • Nodulares
  • Gliomas de la vía óptica:
    • Astrocitomas pilocíticos de bajo grado
    • Ocurren en niños < 6 años de edad
    • Raros en niños mayores y adultos
    • La mayoría de los niños tienen una visión normal.
    • Algunos gliomas pueden ser sintomáticos con pérdida visual progresiva.
  • Otras neoplasias del SNC:
    • Astrocitomas de bajo grado
    • Gliomas del tronco encefálico
  • Sarcomas de tejidos blandos:
    • Tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos
    • Rabdomiosarcoma
    • Tumores del estroma gastrointestinal
    • Tumores glómicos
  • Otros tumores:
    • Leucemia mielomonocítica juvenil
    • Feocromocitoma
    • Cáncer de mama
• Anomalías óseas:
  • Displasia de huesos largos y pseudoartrosis
  • Otras lesiones óseas:
    • Defectos vertebrales
    • Fibromas no osificantes dentro de los huesos largos
    • Displasia del ala esfenoidal
  • Talla baja
  • Escoliosis
  • Osteoporosis
• Anomalías neurológicas:
  • Déficits cognitivos y problemas de aprendizaje
  • Convulsiones
  • Macrocefalia
  • Neuropatía periférica
• Cardiopatía congénita
• Hipertensión
• Vasculopatía
• Otras manifestaciones:
  • Estreñimiento
  • Síndrome de intestino irritable
  • Hipertensión pulmonar
  • Estenosis de la arteria pulmonar
  • Enfermedad pulmonar intersticial
  • Enfermedad pulmonar ampollosa
  • Disección arterial (rara)

Diagnóstico

El diagnóstico de la NF1 generalmente se realiza de forma clínica en función de la presentación clínica típica y se confirma mediante pruebas genéticas.

• Criterios de diagnóstico: Al menos 2 características deben estar presentes:
  • ≥ 6 Máculas café con leche:
    • > 5 mm de diámetro en pacientes prepuberales
    • > 15 mm de diámetro en pacientes pospuberales
    • Se mide el diámetro mayor.
    • Se utiliza la luz ordinaria de la habitación.
  • ≥ 2 neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme
  • Pecas en las regiones axilares o inguinales
  • Glioma óptico
  • ≥ 2 Nódulos de Lisch
  • Una lesión ósea distintiva (e.g., displasia del esfenoides, engrosamiento de la corteza de los huesos largos con o sin seudoartrosis)
  • Un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) con NF1 definido por los criterios anteriores
• Pruebas genéticas
• Detección de familiares
• Pruebas prenatales
• Neuroimagenología (RM o TC), hallazgos potenciales:
  • Puntos brillantes focales en imágenes ponderadas en T2 (desaparecen con la edad)
  • Aumento del volumen cerebral
  • Vasculatura cerebral anormal

Tratamiento

Tumores

• Neurofibromas cutáneos y subcutáneos
  • Eliminación mediante cirugía, láser o electrodesecación
  • Las indicaciones para la eliminación incluyen:
    • Dolor
    • Sangrado
    • Interferencia con alguna función
    • Desfiguración
  • Gabapentina (para el prurito)
• Neurofibromas plexiformes:
  • Selumetinib (para la regresión del tumor)
  • Resección quirúrgica (reducción de volumen)
  • Imatinib o interferón pegilado (contracción)
• Gliomas de la vía óptica y otros gliomas de bajo grado:
  • Quimioterapia:
    • Carboplatino
    • Vincristina
    • Vinblastina
  • Radiación (se debe evitar en pacientes pediátricos)
• Gliomas de alto grado:
  • Resección quirúrgica
  • Radiación convencional + temozolomida
• Tumores malignos de la vaina del nervio periférico:
  • Resección quirúrgica
  • Radioterapia adyuvante
• Rabdomiosarcoma:
  • Quimioterapia
  • Cirugía, si es posible
  • Radioterapia
• Tumores del estroma gastrointestinal: poca respuesta al imatinib

Anomalías neurológicas

• Déficits cognitivos y del aprendizaje:
  • Dificultades en el aprendizaje: apoyo académico
  • Déficits del habla: terapia del habla
  • Deterioro motor: terapia ocupacional y fisioterapia
• Convulsiones: medicamentos anticonvulsivantes
• Neuropatía periférica: tratar la causa subyacente y aliviar los síntomas.

Otros

• Problemas psicosociales: asesoramiento
• Hipertensión: antihipertensivos
• Asesoramiento genético para los pacientes afectados y sus familias

Diagnóstico Diferencial

• Neurofibromatosis tipo 2: Trastorno neurocutáneo que puede surgir por mutaciones en el gen NF2. Las características clínicas principales son los schwannomas vestibulares bilaterales y los meningiomas intracraneales/espinales. El diagnóstico se realiza clínicamente y se confirma con base en pruebas genéticas, RM e histopatología. Se recomienda la vigilancia del tumor, el seguimiento y la detección de los miembros de la familia en riesgo. El tratamiento incluye intervención quirúrgica, radioterapia y/o terapia de anticuerpos monoclonales con bevacizumab.
• Síndrome de Noonan: Un trastorno genético que ocurre después de una mutación en uno de los varios genes involucrados en la vía de señalización de RAS, especialmente la proteína-tirosina fosfatasa, tipo no receptor. Las características clínicas incluyen talla baja, cuello palmeado, hipertelorismo, ojos inclinados hacia abajo, orejas de implantación baja, estenosis pulmonar y máculas café con leche. El tratamiento implica la identificación y el seguimiento oportuno de diversas presentaciones clínicas.
• Esclerosis tuberosa: Trastorno autosómico dominante que se presenta principalmente con síntomas neurocutáneos. La mutación en el gen TSC provoca un crecimiento excesivo similar a un tumor en el cerebro, los ojos, el corazón, los riñones y los pulmones. Las manifestaciones cutáneas incluyen hipopigmentación (i.e., máculas en hojas de fresno) o crecimiento excesivo (i.e., angiofibroma). El diagnóstico se realiza clínicamente y se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento implica un enfoque multidisciplinario que se enfoca en el seguimiento y tratamiento de diversas manifestaciones del trastorno.
• Síndrome constitutivo de deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos: Un trastorno autosómico recesivo raro que resulta de la herencia de mutaciones perjudiciales en ambas copias de 1 de los 4 genes de reparación de emparejamientos erróneos. El síndrome constitutivo de deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos da como resultado un inicio temprano (< 18 años de edad) de cánceres hematológicos, cerebrales o de colon y pueden presentarse con pigmentaciones de la piel similares a las de la NF1. El diagnóstico se realiza clínicamente. El tratamiento se centra en la detección temprana de los tumores y el asesoramiento genético para las familias de los pacientes afectados.