Mucopolisacaridosis

Descripción General

Definición

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades metabólicas genéticas debidas a enzimas ausentes o defectuosas necesarias para descomponer las cadenas de carbohidratos llamadas glucosaminoglucanos.

Etiología y clasificación

Todas las mucopolisacaridosis se heredan y se clasifican según la deficiencia enzimática.

• Mucopolisacaridosis I:
  • Autosómica recesiva
  • Deficiencia de alfa-L-iduronidasa
• Mucopolisacaridosis II:
  • También conocida como síndrome de Hunter
  • Ligada al cromosoma X
  • Deficiencia de iduronato sulfatasa
• Mucopolisacaridosis III:
  • También conocida como síndrome de Sanfilippo
  • Autosómica recesiva
  • Dividida en 4 entidades clínicas sobre la base de distintas deficiencias enzimáticas que se necesitan para descomponer las cadenas de carbohidratos de heparán sulfato:
    • Mucopolisacaridosis IIIA: deficiencia de heparán N-sulfatasa
    • Mucopolisacaridosis IIIB: deficiencia de alfa-N-acetilglucosaminidasa
    • Mucopolisacaridosis IIIC: deficiencia de heparán sulfato acetil coenzima A (acetil-CoA): alfa-glucosaminida acetiltransferasa
    • Mucopolisacaridosis IIID: deficiencia de N-acetilglucosamina 6-sulfatasa
• Mucopolisacaridosis IV:
  • También conocida como síndrome de Morquio
  • Autosómica recesiva
  • Dividida en 2 entidades clínicas sobre la base de distintas deficiencias enzimáticas que se necesitan para descomponer las cadenas de carbohidratos de queratán sulfato:
    • Mucopolisacaridosis IVA: deficiencia de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa
    • Mucopolisacaridosis IVB: deficiencia de beta-galactosidasa
• Mucopolisacaridosis VI:
  • También conocida como síndrome de Maroteaux-Lamy
  • Autosómica recesiva
  • Deficiencia de N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa
• Mucopolisacaridosis VII:
  • También conocida como síndrome de Sly
  • Autosómica recesiva
  • Deficiencia de la enzima beta-glucuronidasa
• Mucopolisacaridosis IX:
  • Autosómica recesiva
  • Deficiencia de hialuronidasa
• Nota: la mucopolisacaridosis V y la mucopolisacaridosis VIII ya no son reconocidas como entidades separadas.

Epidemiología

• Incidencia: 1 de cada 25 000 nacidos vivos
• Basada en el tipo:
  • Mucopolisacaridosis I severa: 1 en 100 000
  • Mucopolisacaridosis I atenuada: 0,2–1 en 100 000 nacidos vivos
  • Mucopolisacaridosis II: aproximadamente 1 en 100 000 nacidos vivos varones
  • Mucopolisacaridosis III (todos los 4 tipos combinados): 1 en 70 000 nacidos vivos
  • Mucopolisacaridosis IV: 1 en 200 000 nacidos vivos
  • Mucopolisacaridosis VII: 1 en 250 000 nacidos vivos
  • Mucopolisacaridosis IX: extremadamente rara

Fisiopatología

• Lisosomas:
  • Orgánulos citoplasmáticos que contienen enzimas degradativas encerradas en una membrana
  • Las enzimas degradativas se dirigen a proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos o lípidos específicos.
• Enfermedades de depósito lisosomal:
  • La deficiencia de estas enzimas degradativas detiene el procesamiento y/o la destrucción de estas moléculas diana.
  • La acumulación molecular en tejidos conduce a la enfermedad.
• Mucopolisacaridosis:
  • Deficiencia de las enzimas lisosómicas necesarias para metabolizar los glucosaminoglucanos
  • Los glucosaminoglucanos son cadenas largas de carbohidratos hechas de unidades repetidas de disacáridos unidas a un núcleo proteico.
  • Los glucosaminoglucanos están presentes en varios tejidos:
    • Hueso
    • Cartílago
    • Tendones
    • Fluido sinovial
    • Córneas
    • Piel
    • Tejido conectivo
    • Órganos sólidos y luminales
  • Las 4 principales categorías de glucosaminoglucanos incluyen:
    • Ácido hialurónico
    • Heparán sulfato
    • Condroitín sulfato
    • Queratán sulfato
  • Los glucosaminoglucanos y/o metabolitos se acumulan en las células o tejidos conectivos.
    • Se produce daño celular progresivo.
    • La apariencia y las funciones físicas, mentales, orgánicas y sistémicas pueden verse afectadas.

Presentación Clínica

Las personas afectadas generalmente no se ven afectadas al nacer, pero experimentan una progresión de la enfermedad a medida que envejecen. Las características clínicas varían según el tipo de mucopolisacaridosis.

Mucopolisacaridosis I

Resulta en un espectro continuo de enfermedad, que se divide en 3 entidades clínicas según la severidad de la enfermedad (formas menos severas denominadas atenuadas):

• Síndrome de Hurler (más severo):
  • Retraso en el desarrollo al 1er año de edad
  • Detención del desarrollo entre los 2 y 4 años
  • Con frecuencia, fallecen antes de los 10 años (generalmente por complicaciones cardiopulmonares)
• Síndrome de Hurler-Scheie (severidad intermedia):
  • Inicio de síntomas entre los 3 y 8 años
  • Esperanza de vida: desde finales de la adolescencia hasta principios de los 20
• Síndrome de Scheie (menos severo):
  • Inicio de los síntomas entre los 5 y 10 años
  • Pueden vivir hasta la adultez

Características clínicas distintivas (más o menos pronunciadas según la severidad):

• Problemas neurológicos, psiquiátricos y del desarrollo:
  • Deterioro mental/cognitivo
  • Limitación de lenguaje
  • Pérdida de la audición
  • Compresión medular (paquimeningitis espinal) → debilidad y/o parálisis muscular
  • Pico en el desarrollo (e.g. caminar, oraciones cortas), seguido por disminución
  • Retraso en el crecimiento y baja estatura
• Mala visión:
  • Opacidad corneal
  • Degeneración de la retina
• Disostosis múltiple (anormalidades esqueléticas características):
  • Columna vertebral comprimida
  • Anomalías óseas/articulares
  • Restricciones y contracturas articulares (dolorosas y progresivas)
  • Síndrome del túnel carpiano
• Rasgos faciales distintivos:
  • Rasgos gruesos
  • Cara media plana
  • Puente nasal deprimido
  • Frente prominente
  • Mandíbulas pequeñas
  • Dientes muy espaciados
  • Dientes en forma de clavija
  • Macroglosia (lengua grande)
• Visceromegalia:
  • Hígado
  • Bazo
• Enfermedad cardiovascular:
  • Cardiomegalia
  • Valvulopatía
  • Miocardiopatía
  • Insuficiencia cardíaca
• Enfermedad obstructiva de la vía aérea:
  • Moco espeso
  • Amígdalas agrandadas y cartílago traqueal anormal → puede conducir a obstrucción progresiva de la vía aérea
  • Respiración ruidosa
  • Infecciones respiratorias frecuentes
• Tendencia a desarrollar hernias abdominales e inguinales

Mucopolisacaridosis II

• Los casos atenuados son menos severos, pero no se designan como entidades distintas.
• Atributo ligado al cromosoma X → primariamente, una enfermedad en varones
• Progresión de la enfermedad:
  • Inicio de los síntomas entre los 2 y 4 años
  • Con frecuencia, fallecen antes de los 15 años (generalmente, por complicaciones cardiopulmonares)
  • Los pacientes con casos atenuados pueden vivir hasta los 50.
• Características clínicas similares a las de mucopolisacaridosis I, pero presentación más leve, incluyendo:
  • Deterioro neurocognitivo
  • Facies anormal
  • Hepatoesplenomegalia
  • Cardiomegalia
  • Disostosis múltiples con enanismo
• Características distintivas:
  • Ausencia de opacidad corneal
  • Tendencias de comportamiento agresivo
  • Hidrocefalia comunicante
  • Diarrea crónica
  • Lesiones blancas en extremidades y tronco

Mucopolisacaridosis III

• Progresión de la enfermedad:
  • Inicio de los síntomas después del 1er año de vida
  • Disminución marcada en el aprendizaje entre las edades de los 2 y 6 años
  • Esperanza de vida variable, desde finales de la adolescencia hasta principios de los 30
• Existen pocas diferencias clínicas entre las 4 entidades clínicas.
• Características clínicas similares a las de mucopolisacaridosis I
• Características distintivas: síntomas neurológicos severos
  • Demencia progresiva
  • Comportamiento agresivo
  • Hiperactividad
  • Convulsiones
  • Sordera
  • Pérdida de la visión
  • Insomnio
  • Inestabilidad progresiva en los pies
  • Incapaz de caminar a la edad de los 10 años

Mucopolisacaridosis IV

• Progresión de la enfermedad:
  • Inicio de los síntomas entre las edades de 1 y 3 años
  • Esperanza de vida de 20 o 30 años, a menos que esté presente la forma severa
• Características clínicas similares a las de la mucopolisacaridosis I
• Las presentaciones son similares en ambos tipos, pero parecen más severas en la mucopolisacaridosis IVA.
• Características distintivas:
  • Cambios esqueléticos progresivos, particularmente en las costillas y el tórax
    • Tórax en forma de campana
    • Aplanamiento o curvatura de la columna (cifoescoliosis)
    • Acortamiento de huesos largos
    • Displasia de caderas, rodillas, tobillos y muñecas
    • Hipoplasia odontoidea (malformación cérvico-occipital que puede ser fatal)
  • Compresión de nervio espinal y raíz nerviosa
  • La inteligencia es normal (a menos que haya hidrocefalia).

Mucopolisacaridosis VI

• Progresión de la enfermedad:
  • Crecimiento y desarrollo normal hasta los 8 años
  • Desarrollo con acortamiento del tronco, postura encorvada y restricción articular a la edad de 10 años
  • Esperanza de vida variable: adolescencia tardía y los 20
• Características clínicas similares a las de mucopolisacaridosis I, pero comúnmente con un desarrollo intelectual normal
• Características distintivas:
  • Las complicaciones neurológicas incluyen:
    • Córneas nubladas
    • Sordera
    • Engrosamiento de la duramadre → compresión de raíz nerviosa → dolor
  • Acortamiento del tronco
  • Postura encorvada (columna curvada hacia adelante)
  • Restricción articular
  • Trastornos de las válvulas cardíacas
  • Hipertensión pulmonar

Mucopolisacaridosis VII

• Progresión de la enfermedad:
  • La forma severa causa hidropesía fetal:
    • Retención generalizada de líquidos
    • Conduce a la muerte infantil
  • La mayoría de los niños se ven afectados con menor severidad:
    • Deterioro intelectual leve a moderado a la edad de 3 años
    • Esperanza de vida hasta la adolescencia o los 20
• Características clínicas similares a las de la mucopolisacaridosis I
• Características distintivas:
  • Anomalías esqueléticas y del tejido blando
  • Susceptibilidad a neumonía
  • Hidrocefalia comunicante

Mucopolisacaridosis IX

• Masas nodulares de tejido blando ubicadas alrededor de las articulaciones
• Episodios de inflamación dolorosa de las masas articulares
• Cambios faciales leves
• Baja estatura (como se ve en otros trastornos de mucopolisacaridosis)
• Movimiento articular normal
• Inteligencia normal

Diagnóstico

Antecedentes clínicos y examen físico:

• Antecedentes familiares
• Reconocimiento de deformidades típicas en lactantes y niños pequeños

Análisis de laboratorio:

• Concentraciones de glucosaminoglucanos en orina
• Ensayos enzimáticos para confirmar la deficiencia enzimática específica:
  • Pruebas de suero en casos sospechosos en la infancia o la primera infancia
  • El diagnóstico prenatal se puede realizar con el uso de amniocentesis y toma de muestra de vellosidades coriónicas.
• Pruebas genéticas
• Nota: el tamizaje neonatal en EE. UU. solo se realiza para la mucopolisacaridosis I; el tamizaje no está disponible para otras formas de mucopolisacaridosis.

Tratamiento

No hay cura para la mucopolisacaridosis. La atención médica tiene como objetivo tratar las afecciones sistémicas y mejorar la calidad de vida.

• Asesoramiento genético para padres que tienen antecedentes familiares de mucopolisacaridosis para determinar si son portadores de una mutación genética causal
• Fisioterapia para retrasar problemas articulares y mejorar la movilidad
• Cirugía:
  • Para corregir trastornos obstructivos de la vía aérea y apnea del sueño
    • Remoción de amígdalas y adenoides
    • Colocación de un tubo endotraqueal/traqueostomía
  • Corrección de hernias
  • Drenaje de LCR
  • Descompresión de nervios/raíces nerviosas
  • Trasplante de córnea.
• Terapias de reemplazo enzimático:
  • Actualmente en uso para:
    • Mucopolisacaridosis I (laronidasa)
    • Mucopolisacaridosis II (idursulfasa)
    • Mucopolisacaridosis IVA (elosulfasa alfa)
    • Mucopolisacaridosis VI (galsulfasa)
    • Mucopolisacaridosis VII (vestronidasa alfa)
    • El reemplazo enzimático para otros tipos está en desarrollo.
  • La terapia ha demostrado ser útil para reducir:
    • Síntomas no neurológicos
    • Dolor
• Trasplante de médula ósea y trasplante de sangre de cordón umbilical:
  • Éxito limitado en el tratamiento de las mucopolisacaridosis
  • Los procedimientos de alto riesgo generalmente se realizan solo después de una evaluación exhaustiva y asesoramiento a los padres

Diagnóstico Diferencial

• Mucolipidosis: enfermedad de depósito lisosomal con depósito excesivo de lípidos. Los niños con mucolipidosis pueden compartir algunas características clínicas asociadas con las mucopolisacaridosis (características faciales, anomalías óseas/estructurales, anomalías cerebrales). El diagnóstico se realiza con pruebas de laboratorio para demostrar la deficiencia enzimática. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Gaucher: trastorno de depósito lisosomal más común; resulta de la deficiencia de glucocerebrosidasa. Los 3 tipos tienen diferentes presentaciones y severidad. Estas presentaciones pueden incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, tendencia a la equimosis, fracturas óseas y deterioro neurológico progresivo. El diagnóstico se realiza con análisis de ADN o enzimas. El tratamiento depende del tipo e incluye reemplazo enzimático, inhibidores de la glucosilceramida sintasa, esplenectomía y trasplante de médula ósea o de células madre.
• Enfermedad de Tay-Sachs: trastorno de depósito lisosomal resultante de la deficiencia de hexosaminidasa A. Los 3 tipos tienen inicios variables. Los pacientes pueden presentar manchas maculares de color rojo cereza, ceguera, sordera, deterioro cognitivo y motor, disfagia, disartria, espasticidad, ataxia y convulsiones. El diagnóstico se realiza con pruebas de actividad enzimática y análisis molecular. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Niemann-Pick: raro trastorno hereditario de depósito lisosomal que se clasifica según la mutación genética. Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick resultan en una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. Las manifestaciones clínicas pueden incluir retraso en el crecimiento, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, enfermedad pulmonar intersticial, deterioro cognitivo y motor y manchas maculares de color rojo cereza. El diagnóstico se puede confirmar mediante la medición de la actividad o de los biomarcadores de esfingomielinasa, pruebas genéticas o biopsia. El tratamiento es de soporte.