Mielofibrosis Primaria

Descripción General

Definición

La mielofibrosis primaria (MFP) es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por la proliferación de células mieloides, con proliferación de fibroblastos no clonales e hiperactividad, lo que resulta en una fibrosis medular obliterante. Otros nombres incluyen mielofibrosis idiopática crónica y metaplasia mieloide agnogénica.

Epidemiología

• 0,5–1,5 casos por cada 100 000 personas en los Estados Unidos
• Prevalencia: 4–6 por 100 000 habitantes
• Mayor prevalencia en judíos Ashkenazi
• Hombres > mujeres
• Generalmente, ocurre a partir > 50 años de edad con una mediana de edad de 65 años

Etiología

• Generalmente desconocida
• Vinculada a los siguientes factores de riesgo/exposiciones:
  • Dióxido de torio (material de contraste radiográfico a base de torio)
  • Plantas de fabricación de petróleo (tolueno y benceno)
  • Radiación ionizante
  • Bomba atómica en Hiroshima
• Alrededor del 90% de los casos tienen mutaciones que involucran JAK2, CALR o MPL.
  • Mutación JAK2: 60%–65% de los pacientes
  • Mutación MPL: 5% de los pacientes
  • Mutación CALR: 20 %–25% de los pacientes
• Sin mutación JAK2, CALR o MPL (triple negativo): 8%–10% de los pacientes

Fisiopatología

Hematopoyesis

La hematopoyesis comienza con la célula madre hematopoyética, quien es incitada a dividirse y diferenciarse por estímulos químicos apropiados (factores de crecimiento hematopoyético)

• Célula madre linfoide: da lugar a los linfocitos
• Célula madre mieloide: eventualmente se diferencia en plaquetas, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos:
  • IL-3 estimula la diferenciación de células madre hematopoyéticas multipotentes en células progenitoras mieloides
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) → diferenciación de progenitores mieloides a granulocitos (neutrófilos) y monocitos
  • IL-5 → diferenciación a eosinófilos
  • Trombopoyetina (TPO) → diferenciación a trombocitos (plaquetas)
  • Eritropoyetina (EPO) → diferenciación a eritrocitos

Mutaciones

Las mutaciones en los genes asociados con la hematopoyesis se observan en una proporción significativa de casos de MFP.

• Mutación del gen JAK2:
  • Afecta a JAK2:
    • Una tirosina quinasa no receptora (codificada por el gen JAK2) en el citoplasma involucrado en la transducción de señales (vía de señalización de citoquinas JAK–transductor de señal del activador de transcripción (STAT))
    • Media la respuesta celular a factores de crecimiento y citoquinas
  • Efecto:
    • División y maduración rápidas de células hematopoyéticas, con un gran número convirtiéndose en megacariocitos
    • Estimulación de megacariocitos para secretar factores de crecimiento de fibroblastos
• Mutaciones del gen MPL:
  • MPL codifica para la proteína receptora de trombopoyetina.
  • Efecto: activación constitutiva del receptor de trombopoyetina
• Mutaciones del gen CALR:
  • Códigos CALR para calreticulina.
  • La calreticulina es una proteína de unión a Ca²⁺ en la vía JAK-STAT y es esencial en la proliferación celular y la apoptosis.
  • Efecto: induce la activación del receptor de trombopoyetina

Fibrosis de la médula ósea

• Con la hiperplasia megacariocítica atípica, hay una salida inapropiada de factores fibrogénicos, que incluyen:
  • Factor de crecimiento transformador β (TGF-β, por sus siglas en inglés):
    • Principal citoquina derivada de megacariocitos
    • ↑ Depósito de colágeno y angiogénesis
    • Interactúa con la trombopoyetina.
  • Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés)
  • Factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés)
• La fibrosis de la médula ósea (depósito fibroblástico y estromal) progresa, sin dejar espacio para la hematopoyesis → hematopoyesis extramedular en el bazo y el hígado

Presentación Clínica

• Aproximadamente 15%–30% de los pacientes son asintomáticos.
• Anemia:
  • Fatiga (síntoma más común)
  • Dificultad para respirar
  • Palpitaciones
• Estado hipermetabólico:
  • Pérdida de peso
  • Sudoración nocturna
  • Fiebre
• Hematopoyesis extramedular:
  • Esplenomegalia:
    • Dolor abdominal en cuadrante superior izquierdo
    • Plenitud abdominal con saciedad temprana
    • Dolor en el hombro izquierdo: debido a la inflamación de los tejidos alrededor del bazo
  • Hepatomegalia (con complicaciones como hipertensión portal, ascitis)
• Compromiso óseo y articular:
  • Puede causar dolor severo en los huesos y las articulaciones, especialmente en las extremidades inferiores.
  • Osteosclerosis:
    • Aumento difuso o irregular de la densidad ósea
    • Trabéculas óseas prominentes/gruesas
    • Hueso moteado en rayos X en hasta el 66% de los pacientes
  • Gota, por aumento de la producción de ácido úrico

Diagnóstico

Evaluación inicial

• Detalles de los antecedentes clínicos y síntomas
• Examen físico:
  • Fiebre
  • Agrandamiento del bazo (hallazgo físico distintivo de MFP)
  • Hepatomegalia
  • Sensibilidad ósea
  • Mayor calor sobre las tibias y las rodillas debido al aumento del flujo sanguíneo cortical

Pruebas diagnósticas

• Hemograma completo
  • Anemia (50% de los pacientes tendrán hemoglobina < 10 g/dL)
  • Plaquetas:
    • Etapa temprana: ya sea trombocitosis o trombocitopenia
    • Etapa tardía: predominantemente trombocitopenia
  • Recuento de leucocitos:
    • Variable: leucocitosis o leucopenia
    • Refleja la variación en los neutrófilos
• Bioquímica:
  • ↑ LDH: hematopoyesis ineficaz
  • ↑ Ácido úrico: por aumento de la renovación celular
  • ↑ Fosfatasa alcalina leucocitaria: compromiso hepático y óseo
  • ↑ Vitamina B₁₂: aumento de neutrófilos
• Frotis de sangre periférica:
  • Células en forma de lágrima (dacrocitos): eritrocitos deformes debido al daño causado por la producción de médula
  • Leucoeritroblastosis: liberación de células mieloides nucleadas (“leuco”) y eritrocitos (“eritro”) que son inmaduras (“blastos”)
  • Anisocitosis y poiquilocitosis
• Aspirado de médula ósea: sin células sanguíneas
• Biopsia de médula ósea:
  • Fibrosis: característica distintiva de MFP, visto en casi todos los pacientes
  • Hiperplasia megacariocítica (con morfología anormal)
  • Osteosclerosis
• Análisis citogenético:
  • Mutación JAK2 (la mayoría de los casos)
  • Mutación CALR
  • Mutación MPL
  • Triple negativo hasta en un 10%

Mnemotécnia

Para recordar MFP en resumen: La médula ósea está llorando (células de lágrima) porque está fibrosada y es un grifo seco.

Criterios de diagnóstico de la WHO

• Criterios principales (se requieren los 3):
  • Proliferación megacariocítica y atipia, con reticulina y/o fibrosis colágena
  • Se han descartado los siguientes con base en los criterios de la WHO:
    • Policitemia vera
    • Trombocitemia esencial
    • LMC
    • Síndrome mielodisplásico
    • Otra neoplasia mieloide
  • Demostración de una mutación JAK2, CALR o MPL u otro marcador clonal o se ha descartado fibrosis reactiva
• Criterios menores (confirmados en 2 mediciones consecutivas):
  • Anemia no atribuible a una condición comórbida
  • Leucocitosis (≥ 11 × 10⁹/L)
  • Esplenomegalia palpable
  • LDH por encima del límite superior de la normalidad
  • Leucoeritroblastosis

Comparación con otras neoplasias mieloproliferativas

Las neoplasias mieloproliferativas se pueden comparar con la siguiente clasificación de la OMS:

Otros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica
• Leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera
• Neoplasia mieloproliferativa, inclasificable

Tratamiento

Tratamiento inicial

La evaluación del riesgo es importante para tomar decisiones de tratamiento.

• Estratificación del riesgo:
  • Supervivencia reducida:
    • Tercera edad
    • Anemia, trombocitopenia
    • Leucocitosis, + blastos
    • Fibrosis de la médula ósea
    • Requiere transfusión
    • Fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos
  • Mutaciones:
    • Mutación CALR: mejor resultado
    • Triple negativo: peor resultado
  • Otras mutaciones genéticas de alto riesgo están asociadas con un mal pronóstico (i.e., ASXL1).
• Más factores de riesgo como los enumerados anteriormente = mayor riesgo de MFP
• Transformación a leucemia aguda:
  • Visto en la minoría de los casos
  • Factores predictivos:
    • Blastos circulantes: ≥ 3%
    • Recuento de plaquetas: < 100 000/µL

Opciones de tratamiento

• MFP de alto riesgo:
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas si es elegible
  • Inscripción en ensayos clínicos si no es elegible para trasplante
  • Agentes:
    • Inhibidores de la quinasa asociada a Janus: ruxolitinib, fedratinib
    • Hidroxiurea: aliviar síntomas proliferativos
• MFP de bajo riesgo:
  • Pacientes asintomáticos: observación y seguimiento
  • Pacientes sintomáticos: inhibidores de la quinasa asociada a Janus, hidroxiurea
• Esplenectomía si es sintomática por esplenomegalia masiva
• Transfusión sanguínea según sea necesario

Diagnóstico Diferencial

Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Leucemia mieloide crónica (LMC): proliferación maligna de la línea celular granulocítica, con una diferenciación bastante normal. La leucemia mieloide crónica tiene el cromosoma Filadelfia, que contiene el gen de fusión BCR-ABL1 (que MFP no tiene). El efecto de la activación constitutiva de la tirosina quinasa conduce a una producción de granulocitos descontrolada. Los pacientes pueden tener síntomas constitucionales, dolor esternal y esplenomegalia. Los estudios muestran leucocitos elevados, aumento de células inmaduras en el frotis de sangre periférica y cromosoma Filadelfia demostrado por técnicas citogenéticas. El tratamiento incluye inhibidores de la tirosina quinasa, transplante alogénico de células hematopoyéticas y agentes paliativos.
• Policitemia vera: condición también asociada con mutación en el gen JAK2. Sin embargo, la policitemia vera se debe a la sobreproducción no regulada principalmente de eritrocitos a pesar de los bajos niveles de eritropoyetina. La mayoría de los pacientes presentan síntomas de hiperviscosidad. El tratamiento incluye flebotomía, aspirina en dosis bajas y terapias mielosupresoras.
• Trombocitemia esencial: proliferación de megacariocitos asociada a mutaciones genéticas (en JAK2 , CALR o MPL). Los megacariocitos son grandes y de apariencia madura. Las manifestaciones clínicas incluyen cefaleas, alteraciones visuales y eritromelalgia. Los recuentos excesivos de plaquetas provocan tanto trombosis como hemorragia. El objetivo del tratamiento es reducir el recuento de plaquetas (con medicamentos como la hidroxiurea) y disminuir el riesgo de trombosis (mediante anticoagulación sistémica y/o agentes antiplaquetarios). Mientras que trombocitemia esencial y MFP comparten mutaciones similares, MFP tiene fibrosis de médula ósea y leucoeritroblastosis significativas en el frotis de sangre periférica.
• Leucemia neutrofílica crónica: trastorno raro con proliferación de granulocitos maduros en la sangre y la médula. Puede ocurrir infiltración de órganos, lo que lleva a hepatoesplenomegalia. En este trastorno se observa un aumento en la puntuación de fosfatasa alcalina leucocitaria. La leucemia neutrofílica crónica generalmente no progresa a LMA. El tratamiento es menos claro, pero el ruxolitinib es una opción.
• Leucemia eosinofílica crónica: trastorno mieloproliferativo crónico clonal raro caracterizado por una producción excesiva de eosinófilos en la médula ósea que conduce a la proliferación eosinofílica en la sangre y la infiltración de órganos (hepatomegalia/esplenomegalia). El tratamiento es de soporte y terapia con imatinib.

Otros trastornos que se asemejan a la mielofibrosis primaria

• Mielofibrosis aguda: forma muy rara de LMA en la que aparece rápidamente una fibrosis grave de la médula ósea. Otros hallazgos incluyen eritrocitos en forma de lágrima, pancitopenia y un frotis de sangre leucoeritroblástica. Los pacientes tienen fiebre y el bazo no suele ser palpable. El tratamiento es quimioterapia de inducción con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Mielofibrosis secundaria (post-trombocitemia esencial o post-policitemia vera): la fibrosis de la médula ósea puede desarrollarse tanto en policitemia vera como en trombocitemia esencial. La mielofibrosis secundaria requiere un diagnóstico previo de trombocitemia esencial o policitemia vera. Las características clínicas y el tratamiento son generalmente similares a los de la MFP.