Miastenia Gravis

Descripción General

Definición

Miastenia gravis es un trastorno autoinmune crónico en el que anticuerpos atacan el complejo de receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular.

Epidemiología

• Incidencia anual: 7–23 casos por millón
• Proporción mujer-hombre: 3:2
• Puede ocurrir en cualquier grupo de edad, pero la incidencia máxima se observa en mujeres en sus 20 y 30 años y hombres en sus 50 y 60 años.
• Afecta comúnmente a mujeres en el período de posparto.
• El 50% de los pacientes inicialmente presentan síntomas oculares y en menos de un año desarrollan síntomas generalizados como debilidad o fatiga.
• Ha habido una disminución drástica en la mortalidad, del 75% al 4,5% debido a los cambios en el tratamiento.

Etiología

• Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina:
  • Autoanticuerpos actúan en la unión neuromuscular y bloquean la unión de acetilcolina o destruyen los sitios de unión.
  • Los autoanticuerpos también pueden bloquear la acción de la tirosina quinasa específica del músculo, que es un componente transmembrana de la unión neuromuscular.
• Glándula timo:
  • Las investigaciones sugieren que la glándula timo está involucrada en el mantenimiento de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina.
  • Algunos pacientes diagnosticados con miastenia gravis tienen timomas asociados (10%), y la miastenia gravis puede presentarse como un síndrome paraneoplásico secundario a timomas.
  • 60%–80% tienen hiperplasia tímica.
• Anticuerpos contra la proteína 4 relacionada con lipoproteínas:
  • Algunos pacientes con miastenia gravis no tienen anticuerpos contra los receptores de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo; en cambio, desarrollan anticuerpos contra la proteína 4 relacionada con lipoproteínas.
  • Este tipo de miastenia gravis se llama miastenia gravis seronegativa.
  • La proteína 4 relacionada con lipoproteínas está presente en la membrana postsináptica e induce la agrupación del receptor de acetilcolina.

Clasificación y Fisiopatología

Clasificación

Existen 2 formas clínicas principales de miastenia gravis:

• Miastenia ocular: la debilidad se limita a los párpados y los músculos extraoculares y se caracteriza por ptosis y paresia oculomotora.
• Miastenia generalizada:
  • La debilidad no solo se produce en los músculos oculares, sino que también afecta a los músculos bulbares, de las extremidades y respiratorios.
  • La debilidad puede ser proximal, distal, simétrica o asimétrica.

Además, existen formas más raras de miastenia gravis que afectan principalmente a la población pediátrica:

• Miastenia gravis neonatal:
  • Una condición rara que ocurre cuando las madres con miastenia gravis tienen hijos que nacen con el trastorno.
  • Paso transplacentario de anticuerpos maternos que atacan la unión neuromuscular
  • El tratamiento inmediato puede resolver la condición dentro de los 2 meses posteriores al nacimiento.
• Síndrome miasténico congénito:
  • Una forma rara y hereditaria de miastenia que está presente desde el nacimiento.
  • Este síndrome puede ser el resultado de raras mutaciones que afectan la transmisión neuromuscular.

La miastenia gravis también puede ser clasificada según el perfil serológico de los anticuerpos presentes:

• La presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo se denomina miastenia gravis seropositiva:
  • Miastenia gravis positiva para receptor de acetilcolina:
    • Se presenta principalmente con debilidad muscular de las extremidades proximales
    • También puede haber debilidad facial, bulbar y respiratoria.
    • Presente en alrededor del 80% de los casos de miastenia gravis
    • Presente en 30%–40% de miastenia gravis ocular
    • 20% de probabilidad de remisión
  • Miastenia gravis positiva para tirosina quinasa específica del músculo:
    • Se presenta principalmente con debilidad facial, bulbar y respiratoria.
    • Debilidad de las extremidades nula o relativamente leve
    • Frecuente en mujeres más jóvenes
    • Presente en 30%–40% de los casos de miastenia gravis en los que el anticuerpo contra el receptor de acetilcolina está ausente
    • Menos posibilidades de remisión
• La ausencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo, en presencia de signos/síntomas clínicos, se denomina miastenia gravis seronegativa (15% de los casos).

Patogénesis

• Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (producidos en el timo):
  • Son subtipos IgG1 e IgG3 y divalentes
  • Los anticuerpos se dirigen a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica.
  • Los anticuerpos activan la vía clásica del complemento, que a su vez activa el complejo de ataque a la membrana.
  • La reacción se clasifica como reacción de hipersensibilidad tipo 2 (i.e., causa lesión citotóxica).
  • El complejo de ataque a la membrana provoca una entrada de calcio que daña la membrana postsináptica, que a su vez daña los receptores de acetilcolina.
• Anticuerpos contra la tirosina quinasa específica del músculo:
  • Principalmente subtipo IgG4
  • La patogénesis no se conoce con exactitud.
• Efectos sobre la unión neuromuscular:
  • El daño a los receptores de acetilcolina conduce a una disminución de la unión de acetilcolina, lo que a su vez altera la transducción de señales en la unión neuromuscular.
  • La respuesta disminuida provoca fallas en la contracción muscular, lo que provoca debilidad y fatiga del músculo esquelético.

Presentación Clínica

Características generales

• La miastenia gravis se presenta inicialmente como una debilidad muscular específica que progresa a lo largo del día y empeora con el esfuerzo.
• Alrededor del 50% de los pacientes presentan inicialmente síntomas oculares.
• La fatigabilidad es una característica distintiva, por ejemplo:
  • Aparición de diplopía o empeoramiento después de leer por un tiempo
  • Energía/fuerza adecuada al comienzo de una tarea que disminuye con el tiempo
• Ausencia de síntomas/hallazgos sensitivos
• Reflejos tendinosos profundos normales
• Función autonómica normal

Síntomas oculares

• Ptosis
• Diplopía
• Oftalmoplejía
• Lagoftalmos
• Signo de la cortina: cuando se levanta manualmente el párpado del ojo con más ptosis, se produce un aumento de la ptosis en el ojo contralateral debido a la doble inervación de ambos músculos elevadores del párpado superior.
• Es importante señalar que no hay hallazgos pupilares.

Síntomas bulbares

• Disartria
• Disfagia
• Voz nasal/hipofónica
• Masticación débil
• Regurgitación/aspiración nasal

Síntomas faciales

• Parálisis facial
• Mueca miasténica/expresión gruñona: caída de la comisura de la boca

Síntomas en el cuello y las extremidades

• Síndrome de la cabeza caída: El debilitamiento de los músculos extensores conduce a la caída de la cabeza, lo que a su vez causa dolor en los músculos posteriores del cuello debido al esfuerzo por mantener la cabeza recta.
• Los músculos proximales están más afectados que los músculos distales.
• Los músculos de los brazos están más afectados que los músculos de las piernas.

Síntomas respiratorios

• Disnea
• Respiración débil
• Insuficiencia respiratoria: causa rara, pero grave de morbilidad y mortalidad (< 1%)

Crisis miasténica

• Exacerbación aguda potencialmente mortal de los síntomas de la miastenia gravis
• La crisis miasténica se presenta como:
  • Acumulación de saliva que provoca babeo
  • Debilidad de la mandíbula o la lengua
  • Disartria
  • Disnea/respiración dificultosa/respiración superficial
  • Insuficiencia respiratoria por debilidad de los músculos diafragmático e intercostal
• Visto en alrededor de 15%–20% de los pacientes con miastenia gravis
• A menudo se requiere ventilación mecánica.

Factores agravantes para la exacerbación de la enfermedad

• Fatiga
• Estrés o esfuerzo
• Infección
• Irregularidad en la toma del medicamento para miastenia gravis
• Disminución repentina o inapropiada de inmunosupresores
• Medicamentos:
  • Betabloqueadores
  • Bloqueadores de los canales de calcio
  • Fenitoína
  • Quinidina
  • Litio
  • Aminoglucósidos
  • Ketamina
  • Lidocaína
• Embarazo y puerperio
• Menstruación, síndrome premenstrual
• Progresión de condiciones crónicas (enfermedades cardíacas/renales/autoinmunes)

Diagnóstico

Pruebas serológicas

• Detección en suero de anticuerpos contra receptores de acetilcolina:
  • Realizado con debilidad objetiva prominente
  • Altamente específico: alrededor del 80% en miastenia gravis generalizada y 30%–40% en miastenia ocular
• 3 variaciones de anticuerpos contra receptores de acetilcolina:
  • Anticuerpos de unión:
    • Activan el complemento → pérdida de receptores de acetilcolina
    • La sensibilidad es alta.
    • Los falsos positivos son raros.
  • Anticuerpos moduladores:
    • Provocan modulación antigénica → endocitosis del receptor
    • 2%–4% de los pacientes con anticuerpos de unión negativos tendrán anticuerpos moduladores.
    • El 73% de los pacientes con timoma y miastenia gravis tendrán anticuerpos moduladores.
  • Anticuerpos bloqueadores:
    • Actúan como antagonista competitivo del receptor de acetilcolina
    • Presentes en el 50% de los pacientes con miastenia gravis generalizada y en el 30% de los pacientes con miastenia gravis ocular
    • El < 1% de los pacientes solo tienen anticuerpos bloqueadores (sin anticuerpos moduladores o de unión detectables).
• Otros anticuerpos estudiados son:
  • Anticuerpo anti-tirosina quinasa específica del músculo
  • Anticuerpo anti–músculo estriado (presente en el 80% de las miastenias gravis timomatosas)
  • Anticuerpo anti–lipoproteína relacionada con proteína 4
  • Anticuerpo anti-agrina
• Se estudian anticuerpos antinucleares y factor reumatoide para descartar lupus eritematoso sistémico.

Pruebas clínicas

• Prueba de bolsa de hielo:
  • Principio: Las temperaturas más bajas mejoran la transmisión neuromuscular.
  • Procedimiento: Se coloca una bolsa llena de hielo sobre el párpado cerrado durante 2 minutos, después de lo cual se retira la bolsa para evaluar la extensión de la ptosis.
  • Inferencia: La mejoría en la ptosis es un resultado positivo.
  • La sensibilidad ronda el 80%.
• Prueba del edrofonio/tensilon:
  • Esta prueba se utiliza únicamente en áreas donde se dispone de edrofonio. Esta prueba no se usa actualmente en los Estados Unidos, ya que el medicamento no está disponible.
  • Solo se utiliza en pacientes con ptosis u oftalmoparesia evidentes
  • Principio: El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa con un inicio de acción rápido y de corta duración.
  • Procedimiento:
    • Se administra una dosis de prueba inicial de 2 mg, seguida de otra dosis de 2 mg cada 60 segundos hasta que se obtenga una respuesta.
    • La dosis máxima administrada es de 10 mg.
  • Inferencia: La mejoría en la ptosis es un resultado positivo.

Pruebas de electrodiagnóstico

• Velocidad de conducción nerviosa:
  • Mide la velocidad de transmisión de los nervios sensitivos o motores.
  • Respuesta decreciente con estimulación nerviosa repetitiva: presente en > 90% de los casos de miastenia gravis
• Electromiografía de fibra única:
  • Esta prueba mide la actividad eléctrica de los impulsos entre el cerebro y el músculo.
  • Se insertan pequeñas agujas alrededor de los ojos, la frente y los brazos.
  • Interrupción de la transducción de señales (también conocida como “fluctuación”): presente en > 90% casos de miastenia gravis

Imagenología

Se realiza una RM o TC de tórax para descartar la posibilidad de un timoma.

Tratamiento

Farmacoterapia

Inhibidores de la acetilcolinesterasa:

• Útil para formas leves y moderadas de miastenia gravis
• Aumentan la cantidad de acetilcolina disponible evitando su degradación
• El medicamento más utilizado es piridostigmina, un inhibidor oral de la acetilcolinesterasa.
• Generalmente combinado con los agentes inmunosupresores:
  • En miastenia gravis generalizada
  • En pacientes sintomáticos incluso después de estar en tratamiento con piridostigmina
• Efectos secundarios (muscarínicos):
  • Cólicos abdominales
  • Diarrea
  • Bradicardia
  • Aumento de la salivación
  • Aumento de las secreciones bronquiales

Medicamentos inmunosupresores crónicos:

• Glucocorticoides:
  • El glucocorticoide más utilizado es la prednisona.
  • El empeoramiento transitorio de los síntomas es un efecto adverso frecuente de las dosis altas de glucocorticoides; por lo tanto, se considera un régimen inicial de dosis escalada.
  • Una vez que se alcanza la dosis requerida, la dosis se mantiene constante durante un tiempo y se considera la disminución gradual del medicamento para evitar una recaída.
  • Efectos secundarios:
    • Ganancia de peso
    • Hematomas fáciles
    • Hipertensión
    • Diabetes
    • Osteoporosis
  • Monitoreo:
    • Dieta adecuada, calcio y suplementos vitamínicos.
    • Medición periódica de la densidad ósea
    • Monitoreo de rutina de la presión arterial y la glucosa sérica
    • Prueba anual de cataratas y glaucoma
    • Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis en pacientes con dosis más altas de prednisona
• Medicamentos inmunosupresores no esteroideos:
  • Azatioprina:
    • Análogo de purina que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos
    • Interfiere con la proliferación de células T y B
    • Reduce los anticuerpos contra la acetilcolinesterasa
  • Micofenolato de mofetilo: inhibe la proliferación de linfocitos al bloquear la síntesis de purinas
  • Tacrolimus:
    • Inhibe la calcineurina y la producción de IL-2
    • Inhibe la respuesta inmunitaria dependiente de linfocitos T
    • Efectos secundarios:
      • Hiperglicemia
      • Hipomagnesemia
      • Temblores
      • Parestesia
  • Ciclosporina:
    • La acción es similar a la del tacrolimus
    • Efectos secundarios: nefrotoxicidad e hipertensión

Inmunoterapia intravenosa

• Plasmaféresis:
  • Elimina los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo de la circulación
  • La plasmaféresis se considera solo en una emergencia como disfagia o insuficiencia respiratoria, ya que se asocia con efectos secundarios y es costosa.
  • Los efectos secundarios observados son:
    • Hipotensión
    • Infección
    • Trombosis
  • Contraindicado en pacientes con sepsis
  • 1 sesión/día × 5 días
  • Inicio de acción: 3–10 días
  • Duración de la acción: 3–6 semanas
• Inmunoglobulina intravenosa:
  • La inmunoglobulina intravenosa también es una opción de tratamiento considerada únicamente cuando hay una emergencia, especialmente si la insuficiencia respiratoria es el síntoma de presentación.
  • La infusión intravenosa de inmunoglobulina del donante puede modular el sistema inmunitario y reducir los efectos de los autoanticuerpos (se puede realizar a través de una vía intravenosa periférica).
  • Menos efectivo en miastenia gravis leve o moderada
  • Efectos secundarios:
    • Cefalea
    • Escalofríos
    • Mareo
    • Retención de líquidos
    • Trombosis
    • Anafilaxia
    • Meningitis aséptica
    • Fallo renal agudo
  • Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal
  • 0,4 g/kg/día × 5 días
  • Inicio de acción: 14 días
  • Duración de la acción: 30 días
• Anticuerpos monoclonales:
  • Rituximab: efectivo en el tratamiento de miastenia gravis positiva para tirosina quinasa específica del músculo
  • Eculizumab:
    • Anticuerpo monoclonal dirigido contra el complemento 5
    • Eficaz en pacientes con miastenia gravis generalizada que son positivos para anticuerpos contra el receptor de acetilcolina

Timectomía

• Las investigaciones sugieren que en los pacientes que se someten a timectomía cuando está indicado, se observa remisión y disminución de la dependencia de medicamentos.
• Las indicaciones son:
  • Pacientes con timoma
  • Pacientes sin timoma:
    • Anticuerpo anti-receptor de acetilcolina positivo
    • < 60 años de edad con miastenia gravis generalizada
• No se recomienda la timectomía en pacientes con anticuerpos contra la tirosina quinasa específica del músculo.

Tratamiento de la crisis miasténica

• La intubación/ventilación mecánica se puede realizar de manera electiva antes del desarrollo de emergencias.
• La terapia con inhibidores de la colinesterasa se suspende temporalmente.
• Las terapias rápidas incluyen plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa.
• Los medicamentos inmunosupresores se inician en una dosis moderada a alta.

Pronóstico

• Con el desarrollo del tratamiento a lo largo de las décadas, el pronóstico de los pacientes ha mejorado significativamente y los pacientes pueden llevar una vida casi normal.
• Pocos casos pueden entrar en remisión, ya sea de manera temporal o permanente.
• En el 50% de los casos, la timectomía puede conducir a una remisión estable y completa.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Lambert- Eaton: síndrome autoinmune de la unión neuromuscular asociado con carcinoma de pulmón de células pequeñas: los síntomas incluyen debilidad muscular (que se alivia temporalmente con el esfuerzo), ptosis, boca seca, cambios en la vejiga y el intestino, disfunción eréctil y parestesia. El síndrome de Lambert-Eaton se diagnostica mediante detección de anticuerpos, electromiografía e imagenología pulmonar. El tratamiento incluye inmunosupresores y tratamiento de la malignidad.
• Síndrome de Guillain-Barré: trastorno autoinmune del sistema nervioso periférico desencadenado por una infección bacteriana o viral aguda: el síndrome de Guillain-Barré se presenta con parestesias iniciales en pies y piernas que progresan a parálisis ascendente. El síndrome se diagnostica mediante análisis de LCR, electromiografía y estudios de conducción nerviosa. El síndrome de Guillain-Barré se trata con plasmaféresis y terapia con inmunoglobulinas, analgésicos, anticoagulantes y fisioterapia.
• Esclerosis lateral amiotrófica: grupo de trastornos neurológicos que involucran neuronas asociadas con el movimiento voluntario: la presentación clínica incluye fasciculaciones, calambres musculares, espasticidad y disartria, que son progresivas con el tiempo. No existe una prueba definitiva, y el diagnóstico se basa en gran medida en los antecedentes clínicos y el examen físico. El tratamiento incluye terapia de soporte, ya que aún no se ha encontrado una cura.
• Botulismo: enfermedad infecciosa de la unión neuromuscular transmitida por alimentos, causada por el organismo Clostridium botulinum. Clínicamente, el botulismo se presenta con ptosis, cólicos abdominales, déficits neurológicos simétricos, diplopía y visión borrosa. El botulismo se diagnostica mediante el aislamiento del organismo y la detección de la toxina en el suero o fuente de alimento. El botulismo se trata con antitoxina botulínica, inmunoglobulina y fisioterapia.
• Parálisis por garrapata: la parálisis por garrapata es causada por la inyección de toxina a través de la picadura de una garrapata. Los síntomas ocurren dentro de 2–7 días después de la picadura. La presentación clínica incluye entumecimiento inicial y debilidad en ambas piernas que progresa a parálisis ascendente y dificultad respiratoria en cuestión de horas. Los reflejos tendinosos profundos están disminuidos o ausentes. El diagnóstico se basa en los síntomas y en encontrar una garrapata incrustada, generalmente en el cuero cabelludo. Se trata encontrando y eliminando la garrapata, limpiando el sitio de la picadura y monitoreando la dificultad respiratoria.