Metahemoglobinemia

Descripción General

Definición

La metahemoglobinemia se produce cuando los eritrocitos contienen niveles elevados de metahemoglobina (el rango normal en adultos es 0%–3%).

• Conduce a anemia funcional
• La cianosis se produce en niveles > 10%–15%.
• Fatal en niveles > 70%

La metahemoglobina es una forma de hemoglobina en la que el hierro ferroso (Fe²⁺) del hemo se oxida al estado férrico (Fe³⁺), que es incapaz de unirse al O₂.

Etiología

Congénita:

• Debido a formas anormales de hemoglobina, i.e., hemoglobina M (más resistente a la reducción)
• Debido a defectos autosómicos recesivos en la citocromo b5 reductasa (Cyb₅R), la principal enzima responsable de la reducción de la metahemoglobina a hemoglobina:
  • Tipo I (mayoría de los casos): deficiencia enzimática limitada a los eritrocitos → cianosis en lactantes
  • Tipo II: deficiencia enzimática generalizada → defectos neurológicos graves
  • Tipo III: deficiencia enzimática del sistema hematopoyético → cianosis
  • Tipo IV: deficiencia enzimática limitada a los eritrocitos → cianosis crónica

Adquirida debido a la exposición a agentes oxidantes:

• Nitratos/nitritos (alimentos que contienen nitratos, NO, agua de pozo)
• Medicamentos antipalúdicos
• Sulfonamidas
• Dapsona
• Anestésicos tópicos
• Anticongelante y otras sustancias ambientales (i.e., naftalina)

Epidemiología

• La metahemoglobinemia adquirida es más frecuente.
• La forma congénita es endémica en las tribus nativas americanas (navajos y athabaskanos de Alaska)
• Los lactantes < 4 meses de edad o los prematuros son más susceptibles a las formas adquiridas debido a la inmadurez del mecanismo de protección eritrocitaria
• Común en niños que reciben dapsona como quimioprofilaxis
• No hay predilección por el sexo

Fisiopatología

Hemoglobina normal

• 4 cadenas polipeptídicas de globina
• 4 moléculas de hemo que contienen hierro
• Cada hierro hemo está en el estado Fe2⁺ y puede unirse fácilmente al O₂.

Metahemoglobina

• 1 o más Fe del hemo convertido al estado Fe³⁺
• El Fe³⁺no puede unirse al O₂.
• En circunstancias normales, los niveles de Fe³⁺ < 1%
• Efecto:
  • El Fe²⁺ restante aumenta su afinidad por el O₂:
    • «Desplazamiento a la izquierda» en la curva de disociación O₂-hemoglobina
    • ↓ Entrega de O₂ en el tejido → hipoxia tisular.
  • Anemia funcional: hemoglobina funcional < hemoglobina medida

Regulación de la metahemoglobina

Los niveles de metahemoglobina se ven limitados a través de diferentes mecanismos:

• Cyb₅R:
  • Vía fisiológica
  • Reducción de la metahemoglobina mediante una reacción dependiente de la nicotinamida adenina dinucleótido (NADH)
  • Cyb5R utiliza NADH para reducir la metahemoglobina.
  • Responsable de la reducción del 95%–99% de la metahemoglobina
• Utilización de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) metahemoglobina reductasa:
  • Vía alternativa
  • NADPH derivado de la vía de derivación de la hexosa-monofosfato a través de la acción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
  • En condiciones fisiológicas, el papel es insignificante porque se requiere un aceptor de electrones intrínseco (y no hay ninguno en el eritrocito).
  • El efecto sobre la reducción de la metahemoglobina se vuelve significativo en presencia de ciertos compuestos/aceptores extrínsecos de electrones:
    • Azul de metileno: utilizado como terapia
    • Riboflavina
• El glutatión y el ácido ascórbico promueven la reducción de la metahemoglobina a través de diferentes vías.

Presentación Clínica

Los síntomas dependen de la etiología, la cronicidad y el nivel de metahemoglobina.

Adquirida

• Metahemoglobina > 10%–15%: cianosis o decoloración azulada/gris de la piel
• Metahemoglobina ≥ 20%–50%:
  • Cefalea
  • Disnea
  • Mareo, incluso síncope
  • Debilidad
  • Confusión
  • Palpitaciones, dolor torácico
• Metahemoglobina > 50%–70%:
  • Sistema cardiovascular: arritmias
  • Sistema nervioso central (SNC): alteración del estado mental; convulsiones, delirio, coma
  • Efectos metabólicos: acidosis significativa
• Metahemoglobina > 70%: muerte

Congénita

• Lactantes o niños con cianosis (por ↑ crónica de metahemoglobina)
• En los casos de deficiencia de Cyb₅R de tipo II: se observan anomalías del desarrollo y neurológicas (i.e., convulsiones, microcefalia)

Diagnóstico

Abordaje diagnóstico

Antecedentes:

• Antecedentes de exposición a sustancias oxidantes
• Antecedentes familiares y origen étnico
• Medicamentos
• Proximidad a pozos contaminados
• Síntomas que sugieren la ingesta de sustancias tóxicas (i.e., vómitos, diarrea)

Hallazgos al examen físico:

• Aparición repentina de cianosis e hipoxia
• Alteración del estado mental
• Saturación de O₂ por oximetría de pulso < 90% (por lo general alrededor del 85%), y no mejora con O₂ suplementario
• Sangre de color chocolate oscuro durante la flebotomía

Detección de la metahemoglobinemia

• Gases en sangre:
  • Nivel de metahemoglobina > 5% (detectado con la mayoría de los analizadores de gases en sangre)
  • + Brecha de saturación (diferencia entre la saturación de O₂ en la pulsioximetría y la gasometría arterial)
  • Acidosis metabólica
• La oximetría de pulso es inexacta:
  • La oximetría de pulso de rutina mide la absorbencia de la luz a 2 longitudes de onda (660 nm y 940 nm) para diferenciar la oxihemoglobina de la desoxihemoglobina.
  • En la metahemoglobinemia:
    • La metahemoglobina aumenta la absorción de la luz en ambas longitudes de onda (más en 940 nm), lo que provoca errores de medición.
    • La saturación de O₂ por oximetría de pulso se estabiliza en torno al 85%.
• Cooximetría:
  • Proporciona un método para medir los niveles de metahemoglobina
  • Utiliza múltiples longitudes de onda de luz para detectar la absorción de metahemoglobina
• Ensayo Evelin-Malloy (directo):
  • Más preciso
  • No está disponible

Estudios adicionales

• Electrocardiograma (ECG): bradiarritmia o arritmia ventricular
• Análisis de hemólisis:
  • Hemograma: generalmente con hemoglobina normal en condiciones de inicio agudo
  • Recuento de reticulocitos
  • Frotis de sangre periférica
  • LDH
  • Bilirrubina
  • Haptoglobina
• Pruebas genéticas
• Electroforesis de hemoglobina: detección de la hemoglobina M
• Actividad de la G6PD: ayuda a determinar el tratamiento

Tratamiento

El tratamiento de la metahemoglobinemia depende de la gravedad y la cronicidad.

Los niveles de metahemoglobina > 30% y asociados a hipoxia tisular son una emergencia médica:

• Medidas de soporte
• Interrupción inmediata de cualquier agente oxidante sospechoso
• Azul de metileno:
  • Azul de metileno (aceptor de electrones para el NADPH) → reducido a azul de leucometileno → reducción de la metahemoglobina.
  • infusión intravenosa
  • Rápido inicio de acción con respuesta en 1 hora
  • No funciona en la deficiencia de G6PD (ya que el azul de metileno requiere NADPH generado por la G6PD)
  • No puede ser administrado a pacientes con agentes serotoninérgicos (↑ riesgo de síndrome serotoninérgico)
• Altas dosis de ácido ascórbico (vitamina C):
  • Agente reductor
  • infusión intravenosa
  • Mejora de los síntomas en 1–3 días
  • Se utiliza cuando el azul de metileno no está disponible o está contraindicado
  • Útil en la deficiencia de G6PD
• Considere lo siguiente en casos graves:
  • Exanguinotransfusión
  • O₂ hiperbárico

En la metahemoglobinemia congénita:

• Terapia:
  • Azul de metileno oral o ácido ascórbico en la deficiencia de Cyb₅R
  • No hay tratamiento disponible para los déficits neurológicos asociados
  • No hay tratamiento para la hemoglobina M (el curso de la enfermedad es benigno)
• Asesoramiento genético para pacientes con enfermedades congénitas y familiares de primer grado

Diagnóstico Diferencial

• Intoxicación por CO: es un gas inodoro, insípido, incoloro y no irritante que se forma por la combustión de hidrocarburos (incendios, gases de escape de automóviles, calentadores de gas). El monóxido de carbono tiene una mayor afinidad por la hemoglobina que el O₂, formando carboxihemoglobina (COHb) y provocando una alteración del transporte y la utilización del O₂. Las características de la intoxicación por CO incluyen confusión, cefalea, mareo, disminución de la agudeza visual, mejillas rosadas, taquicardia, síncope, coma y muerte. La sangre es de color rojo cereza, y la oximetría de pulso es inexacta. El tratamiento implica el uso de O₂ al 100%. En caso de fracaso del tratamiento, se considera el O₂ hiperbárico.
• Intoxicación por cianuro: El cianuro de hidrógeno es un líquido incoloro, extremadamente venenoso e inflamable que se utiliza en múltiples industrias y en la fabricación de plásticos y pinturas domésticas. Las complicaciones letales de la intoxicación por cianuro se producen en los incendios en espacios cerrados cuando arden los plásticos. La exposición se produce por inhalación, por vía dérmica o por vía intestinal. Los síntomas se manifiestan en cuestión de minutos o segundos y conllevan cambios cardiovasculares, respiratorios y neurológicos. El tratamiento es con tiosulfato de sodio, nitritos e hidroxocobalamina.