Metabolismo del Colesterol

El colesterol es una molécula lipídica importante que se utiliza para muchas funciones biológicas. El colesterol puede ser sintetizado a partir de acetil-CoA endógeno o absorberse de los alimentos en el tracto gastrointestinal. Debido a que el colesterol es lipofílico, debe transportarse en el torrente sanguíneo a través de lipoproteínas, donde puede ser tomado por los hepatocitos o los tejidos periféricos. Allí, el colesterol puede almacenarse, usarse en las membranas celulares o usarse como precursor de hormonas esteroides. El cuerpo humano no puede degradar la estructura del anillo del colesterol, por lo que el único mecanismo para la excreción potencial es a través de la producción de ácidos biliares.

Última actualización: Jul 26, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Síntesis

Transporte y Absorción

Síntesis

Vía del mevalonato

La ruta de síntesis del colesterol se superpone con la síntesis de cuerpos cetónicos. Los pasos de este proceso incluyen:

Tiolasa cataliza la unión de 2 moléculas de acetil-coenzima A (CoA; precursor) → acetoacetil-CoA
3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) sintasa agrega otro acetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
HMG-CoA reductasa → mevalonato:
- Papel crítico en la síntesis de colesterol.
- Único paso enzimático regulado en el proceso (inhibición por retroalimentación del colesterol)
- Objetivo para medicamentos para reducir el colesterol (estatinas)
Mevalonato → precursores isoprenoides (mediante la descarboxilación del mevalonato):
- Pirofosfato de isopentenilo
- Pirofosfato de dimetilalilo
IPP y DMAPP se combinan → pirofosfato de geranilo (geranil-PP)
Se agrega otro IPP → farnesil pirofosfato (farnesil-PP)
2 moléculas de farnesil-PP se unen → escualeno
El escualeno se modifica → lanosterol (Nota: Acetil-CoA es el bloque de construcción exclusivo hasta este punto).
Lanosterol → colesterol
- 19 pasos
- Requiere una gran cantidad de energía

The mevalonate pathway — La síntesis de colesterol por la vía del mevalonato:
El número de carbonos dentro de cada estructura química se indica a la izquierda.
RE: retículo endoplásmico
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
PP: pirofosfatasa
Imagen por Lecturio.

Advanced lipid metabolism - steroids & bile acid — La síntesis de colesterol por la vía del mevalonato:
El número de carbonos dentro de cada estructura química se indica a la izquierda.
RE: retículo endoplásmico
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
PP: pirofosfatasa
Imagen por Lecturio.

Importancia

El colesterol es un:

Precursor de:
- Ácidos biliares
- Hormonas esteroides
- Vitamina D
Componente de las membranas celulares

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Steroids and Bile Acids: Mevalonate Pathway I

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Steroids and Bile Acids: Cholesterol Synthesis

Transporte y Absorción

Fundamentos de las lipoproteínas

Función: transporte de diferentes lípidos entre células objetivo
- Colesterol
- Ácidos grasos
- Triacilglicerol (triglicérido)
Composición:
- Triglicéridos
- Colesterol
- Ésteres de colesterol
- Fosfolípidos
- Proteínas (apoproteínas (apo) A, B, C y E)
Tipos de lipoproteínas (en orden de densidad):
- Quilomicrones
- Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés)
- Lipoproteína de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés)
- Lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés)
- Lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés)
Densidad de lipoproteínas:
- Los quilomicrones son los menos densos.
  - ↑ Contenido de triglicéridos
  - ↓ Contenido de proteína
- La HDL es la más densa.
  - ↓ Contenido de triglicéridos
  - ↑ Contenido de proteína

Composición de las lipoproteínas

**Tabla: Composición de las lipoproteínas**
Lipoproteína	Colesterol/ éster de colesterol	Triglicéridos	Proteína	Fosfolípido
Quilomicrones	1%/3%	85%	2%	8%
VLDL	7%/10%	55%	9%	20%
IDL	8%/30%	26%	11%	22%
LDL	10%/35%	10%	20%	20%
HDL	4%/12%	5%	45%	25%

Transporte

Emulsificación del colesterol con sales biliares en el intestino → la emulsión viaja a través de la pared intestinal
El colesterol y los triglicéridos se empaquetan como quilomicrones (sintetizados en las células epiteliales intestinales):
- Viaje a la circulación linfática → torrente sanguíneo → capilares
- Los quilomicrones pierden parte de su contenido → restos de quilomicrones
  - Apo C activa la lipoproteína lipasa → los triglicéridos se digieren a ácidos grasos
  - Ocurre más comúnmente en músculo y tejido adiposo.
Los restos de quilomicrones viajan al hígado → el contenido se almacena
El hígado puede empaquetar y liberar estos contenidos como VLDL en el torrente sanguíneo:
- Viaja al tejido periférico
- VLDL pierde parte de su contenido (nuevamente, a través de la lipoproteína lipasa) → convertido a lipoproteína de densidad intermedia
Lipoproteína de densidad intermedia puede:
- Viaje al hígado → degradado
- Convertir a LDL en circulación periférica
LDL captado por varias células → digerido → colesterol liberado
HDL producido por el hígado:
- Elimina los componentes lipídicos, especialmente el colesterol, de:
  - Membranas celulares
  - Otras lipoproteínas
- La lecitina:colesterol acetiltransferasa convierte el colesterol → ésteres de colesterol
- Los ésteres de colesterol se transfieren a otras lipoproteínas → se transportan al hígado para ser:
  - Empaquetado con VLDL
  - Convertido en ácidos biliares → excretado

Movimiento del colesterol por todo el cuerpo. — Movimiento del colesterol por todo el cuerpo:
El movimiento en la sangre está resaltado en verde.
FFA: ácido graso libre
Imagen por Lecturio.

Cholesterol metabolism — Ciclo exógeno de transporte y captación del colesterol (Chol):
Las grasas alimentarias y el colesterol se metabolizan en la luz intestinal para formar micelas y se absorben de la pared intestinal. En la célula intestinal, estos lípidos están recubiertos por fosfolípidos, similares a los de la pared celular. La apolipoproteína (Apo) B-48 está unida y es necesaria para su liberación. La partícula se denomina ahora quilomicrón y se secreta en los linfáticos, desde donde entra en la circulación sistémica. Los quilomicrones toman Apo C-II y Apo E de las HDL. La apo C-II activa la lipoproteína lipasa (LPL), que degrada los triglicéridos (TG). La Apo E se utiliza para la captación de los restos de quilomicrones por los hepatocitos.
Ciclo endógeno de transporte y captación de colesterol:
El hígado sintetiza lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que contienen Apo B-100. En la circulación, la Apo C-II y la Apo E se intercambian entre la VLDL y la lipoproteína de alta densidad (HDL). La apo C-II activa la LPL, que degrada los TG. En la circulación, la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) facilita el intercambio de TG y ésteres de colesterol entre las HDL y las VLDL. El remanente de VLDL se denomina lipoproteína de densidad intermedia (IDL). El hígado la absorbe y la degrada o la libera como LDL. Contiene Apo B-100, que se une al receptor de LDL en los tejidos periféricos y facilita su captación. Las HDL son partículas que se forman en la sangre. Contienen Apo A-I, que es fabricada por los hepatocitos o las células entéricas. Las HDL nacientes sólo contienen apolipoproteínas. Capta el colesterol de los tejidos no hepáticos (periféricos). Para atrapar el colesterol dentro de las HDL, la enzima sanguínea lecitina-colesterol acetiltransferasa (LCAT) facilita su esterificación. La LCAT es sintetizada y secretada por el hígado. Las HDL devuelven los ésteres de colesterol al hígado.
FFA: ácido graso libre
Imagen por Lecturio.

Absorción celular

Mecanismo:

LDL se une al receptor de la superficie celular
Endocitosis mediada por clatrina → lleva colesterol a las células
pH bajo en endosoma-lisosomas → LDL liberada del receptor
El receptor de LDL se recicla → vuelve a la superficie celular
LDL se descompone por proteasas y lipasas.
El colesterol y las esterasas de colesterol pueden ser:
- Usados para:
  - Ácidos biliares
  - Esteroides
- Almacenados

Regulación:

Dentro de la célula, el colesterol inhibe:
- Expresión del receptor de LDL → ↓ absorción de LDL por la célula
- HMG-CoA reductasa → ↓ síntesis de colesterol
Enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9, por sus siglas en inglés):
- Secretada por el hígado
- Se une a los receptores de LDL → promueve la endocitosis y la degradación del receptor de LDL

Regulation of cholesterol — Absorción celular de LDL y regulación:
Dentro de un hepatocito, las LDL pueden unirse a los receptores de LDL, lo que permite la endocitosis. LDL se libera del receptor, que regresa a la superficie celular. La partícula LDL se descompone y libera colesterol. Este colesterol puede regular a la baja la expresión de los receptores de LDL e inhibir la síntesis adicional de colesterol y luego puede almacenarse o usarse (en este caso, convertirse en ácidos biliares).
ACAT: acil colesterol aciltransferasa, que convierte el colesterol en ésteres de colesterol
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
Imagen por Lecturio.

Pcsk9 degradation — Absorción celular de LDL y regulación:
Dentro de un hepatocito, las LDL pueden unirse a los receptores de LDL, lo que permite la endocitosis. LDL se libera del receptor, que regresa a la superficie celular. La partícula LDL se descompone y libera colesterol. Este colesterol puede regular a la baja la expresión de los receptores de LDL e inhibir la síntesis adicional de colesterol y luego puede almacenarse o usarse (en este caso, convertirse en ácidos biliares).
ACAT: acil colesterol aciltransferasa, que convierte el colesterol en ésteres de colesterol
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
Imagen por Lecturio.

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Steroids and Bile Acids: Movement of Cholesterol

00:59

Steroids and Bile Acids: Receptor-mediated Endocytosis

Excreción

El cuerpo no puede degradar la estructura del anillo del colesterol → debe excretarse como ácidos biliares en las heces
Los ácidos biliares primarios (ácido cólico, ácido desoxicólico) se sintetizan a partir del colesterol en el hígado:
- 7-alfa-hidroxilasa convierte el colesterol → 7-alfa-hidroxicolesterol
- Se requieren varios pasos para producir:
  - Ácido cólico
  - Ácido quenodesoxicólico
- Se pueden conjugar con:
  - Glicina → ácido glucocólico o ácido glucoquenocólico
  - Taurina → ácido taurocólico o ácido tauroquenocólico
Almacenados en la vesícula biliar
Secretados en el lumen intestinal → ayudan en la digestión y absorción de lípidos
- La mayoría se reabsorbe en el íleon → regresa al hígado a través de la circulación enterohepática → inhibe la síntesis de ácidos biliares
- Algunos son modificados por bacterias → ácidos biliares secundarios → pueden volver a la circulación enterohepática
- Aproximadamente el 5% se excreta en las heces

Estructuras químicas de los ácidos biliares
Imagen por Lecturio.

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Steroids and Bile Acids: Steroid Hormone Metabolism

Hormonas Esteroides

Las hormonas esteroides son compuestos lipofílicos sintetizados a partir del colesterol e incluyen:
- Progestinas
- Estrógenos
- Andrógenos
- Glucocorticoides
- Mineralocorticoides
Sintetizado por glándulas endocrinas:
- Gónadas:
  - Testículos
  - Ovarios
- Glándulas suprarrenales
Síntesis de hormonas:
- El 1er paso es la conversión de colesterol → pregnenolona
- Luego, la pregnenolona se convierte → progesterona
- La progesterona es el precursor de otras hormonas
Funciones:
- Maduración y características sexuales
- Metabolismo
- Inflamación y función inmunológica
- Equilibrio sal/agua
- Regulación de la presión arterial

Overview of the steroidogenesis pathways — Descripción general de las vías de esteroidogénesis:

El colesterol se convierte inicialmente en pregnenolona y luego en progesterona. A partir de ahí, la vía diverge, con muchos productos finales potenciales, incluidos glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos.
Imagen por Lecturio.

Synthesis pathways of steroid hormones — Descripción general de las vías de esteroidogénesis:

El colesterol se convierte inicialmente en pregnenolona y luego en progesterona. A partir de ahí, la vía diverge, con muchos productos finales potenciales, incluidos glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos.
Imagen por Lecturio.

**Tabla: Hormonas esteroides y sus funciones**
Localización de síntesis	Clase	Hormona primaria	Funciones
Glándulas suprarrenales	Glucocorticoides	Cortisona	Antiinflamatoria inmunosupresora Regula la respuesta al estrés
Glándulas suprarrenales	Mineralocorticoides	Aldosterona	Retención de sodio/agua Excreción de potasio
Gónadas	Progestinas	Progesterona	Estimula el endometrio durante el ciclo menstrual Mantiene el embarazo Inhibe la lactancia durante el embarazo
	Estrógenos	Estradiol	Desarrollo sexual, diferenciación y maduración de las características sexuales primarias y secundarias
	Andrógenos	Testosterona

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Steroid Hormones – Lipids

Relevancia Clínica

Estatinas: inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa en el hígado. La inhibición da como resultado una menor formación de colesterol intrahepatocítico, lo que da como resultado una regulación positiva de los receptores de LDL y, en última instancia, una disminución de los niveles séricos de LDL y triglicéridos. Las indicaciones de prescripción incluyen la prevención de enfermedades cardiovasculares primarias o secundarias en personas con dislipidemia.
Inhibidores de PCSK9: anticuerpos monoclonales contra PCSK9, que bloquean la unión de esta enzima a los receptores de LDL. Esta unión evita la degradación de los receptores de LDL, lo que permite una mayor captación celular de LDL y eliminación del torrente sanguíneo. Por esta razón, los inhibidores de PCSK9 se recetan para la hiperlipidemia.
Dislipidemia: comúnmente ocurre como colesterol y/o triglicéridos plasmáticos elevados. Existen muchas etiologías potenciales, incluidas genéticas, ingesta dietética, medicamentos y afecciones médicas (e.g., diabetes, ERC, hipotiroidismo). Las secuelas pueden incluir enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, pancreatitis y esteatosis hepática.
Ateroslerosis: forma común de enfermedad arterial en la que el depósito de lípidos forma una placa en las paredes de los vasos sanguíneos. La aterosclerosis se manifiesta como estenosis de los vasos y una fuente de enfermedad tromboembólica. Las manifestaciones clínicas dependen de los vasos específicos afectados e incluyen, sobre todo, enfermedad arterial coronaria, enfermedad carotídea y enfermedad vascular periférica.

Referencias

Botham KM, Mayes PA. (2018). Cholesterol synthesis, transport, & excretion. Chapter 26 of Rodwell BW, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Weil PA (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. McGraw-Hill Education. Retrieved from accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160189958
Chumsri S, Howes T, Bao T, Sabnis G, Brodie A. (2011). Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 125:13–22. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.02.001
Alphonse PA, Jones PJ. (2016). Revisiting human cholesterol synthesis and absorption: the reciprocity paradigm and its key regulators. Lipids 51:519–536. https://doi.org/10.1007/s11745-015-4096-7
Luo J, Yang H, Song BL. (2019). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 21:225–245. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0190-7
Infante RE, Radhakrishnan A. (2017). Continuous transport of a small fraction of plasma membrane cholesterol to endoplasmic reticulum regulates total cellular cholesterol. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife.25466
Robinson JG. (2020). Disorders of lipid metabolism. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine, 26th ed. Elsevier.

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